METTL3-mediated m6A modification stabilizes TERRA and maintains telomere stability.
METTL3-mediated m6A modification stabilizes TERRA and maintains telomere stability.
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DOI：
10.1093/nar/gkac1027
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发表时间：
2022-11-11
影响因子：
14.9
通讯作者：
Liu, Haiying
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Liping;Zhang, Canfeng;Ma, Wenbin;Huang, Junjiu;Zhao, Yong;Liu, Haiying
含端粒重复序列的RNA（TERRA）是一类从端粒转录而来的长非编码RNA，它通过侵入端粒DNA形成R环。由于 R 环数量过多或不足都会导致端粒不稳定，因此需要精心调节 TERRA 水平。在这项研究中，我们发现 m6A 修饰存在于 TERRA 的亚端粒区域并使其稳定，而 METTL3 的缺失会影响端粒稳定性。机械上，TERRA 上的 m6A 修饰由 METTL3 催化，由 m6A 阅读器 YTHDC1 识别和稳定。 METTL3 或 YTHDC1 的敲低都会增强 TERRA 的降解。 m6A 修饰的 TERRA 形成 R 环并促进同源重组，这对于癌细胞中端粒 (ALT) 途径的选择性延长至关重要。 METTL3 缺失会导致 R 环减少、端粒缩短和不稳定。总而言之，这些发现表明 METTL3 通过催化 TERRA 上的 m6A 修饰来保护端粒，表明抑制或删除 METTL3 可能是 ALT 癌症治疗的新途径。
Telomeric repeat-containing RNA (TERRA) is a type of long non-coding RNA transcribed from telomeres, and it forms R-loops by invasion into telomeric DNA. Since either an excessive or inadequate number of R-loops leads to telomere instability, the TERRA levels need to be delicately modulated. In this study, we found that m6A modification presents on the subtelomeric regions of TERRA and stabilizes it, and the loss of METTL3 impacts telomere stability. Mechanically, the m6A modification on TERRA is catalyzed by METTL3, recognized and stabilized by the m6A reader YTHDC1. Knockdown of either METTL3 or YTHDC1 enhances TERRA degradation. The m6A-modified TERRA forms R-loops and promotes homologous recombination which is essential for the alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway in cancer cells. METTL3 depletion leads to R-loop reduction, telomere shortening and instability. Altogether, these findings reveal that METTL3 protects telomeres by catalyzing m6A modification on TERRA, indicating that inhibition or deletion of METTL3 is potentially a new avenue for ALT cancer therapy.
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影响因子：
16.6
作者：
Arora, Rajika;Lee, Yongwoo;Wischnewski, Harry;Brun, Catherine M.;Schwarz, Tobias;Azzalin, Claus M.
通讯作者：
Azzalin, Claus M.
DOI：
10.1126/science.1170633
发表时间：
2009-11-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
de Lange T
通讯作者：
de Lange T
影响因子：
11.4
作者：
BRYAN, TM;ENGLEZOU, A;REDDEL, RR
通讯作者：
REDDEL, RR
影响因子：
56.9
作者：
Azzalin, Claus M.;Reichenbach, Patrick;Lingner, Joachim
通讯作者：
Lingner, Joachim
DOI：
10.1126/science.1257216
发表时间：
2015-01-16
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Flynn RL;Cox KE;Jeitany M;Wakimoto H;Bryll AR;Ganem NJ;Bersani F;Pineda JR;Suvà ML;Benes CH;Haber DA;Boussin FD;Zou L
通讯作者：
Zou L