Opposing functions of circadian protein DBP and atypical E2F family E2F8 in anti-tumor Th9 cell differentiation.
Opposing functions of circadian protein DBP and atypical E2F family E2F8 in anti-tumor Th9 cell differentiation.
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DOI：
10.1038/s41467-022-33733-8
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发表时间：
2022-10-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
产生白细胞介素 9 (IL-9) 的 CD4+ T 辅助细胞 (Th9) 与过敏/哮喘和抗肿瘤免疫有关，但仍缺乏关于它们在 IL-4 和转化生长因子-β (TGF-β) 驱动下从活化 T 细胞分化的分子见解。在这里，我们展示了两种转录因子 D 结合蛋白 (DBP) 和 E2F8 在控制 Th9 分化中的相反功能。具体而言，TGF-β和IL-4信号传导通过磷酸化p38诱导Smad3接头区域中的丝氨酸213位点(pSmad3L-Ser213)磷酸化，这对于Il9基因转录是必要且充分的。我们将 DBP 和 E2F8 分别鉴定为 pSmad3L-Ser213 转录 Il9 的激活子和阻遏子。值得注意的是，在小鼠肿瘤模型中，siRNA 介导的 Dbp 或 E2f8 敲低的 Th9 细胞分别促进和抑制肿瘤生长。重要的是，DBP 和 E2F8 在体外调节人 TH9 分化方面也表现出相反的功能。因此，我们的数据揭示了 Smad3 接头区域介导的 DBP 和 E2F8 在 Th9 分化中相反功能的分子机制。产生 IL-9 的 CD4 T (Th9) 细胞与过敏和肿瘤免疫有关，但 TGFβ 如何调节它们的分化仍不清楚。在这里，作者表明，两种转录因子 DBP 和 E2F8 对激活的小鼠 T 细胞中 TGFβ/Smad3 连接区介导的信号下游的 IL-9 表达产生相反的影响，以调节抗肿瘤反应。
Interleukin-9 (IL-9)-producing CD4+ T helper cells (Th9) have been implicated in allergy/asthma and anti-tumor immunity, yet molecular insights on their differentiation from activated T cells, driven by IL-4 and transforming growth factor-beta (TGF-β), is still lacking. Here we show opposing functions of two transcription factors, D-binding protein (DBP) and E2F8, in controlling Th9 differentiation. Specifically, TGF-β and IL-4 signaling induces phosphorylation of the serine 213 site in the linker region of the Smad3 (pSmad3L-Ser213) via phosphorylated p38, which is necessary and sufficient for Il9 gene transcription. We identify DBP and E2F8 as an activator and repressor, respectively, for Il9 transcription by pSmad3L-Ser213. Notably, Th9 cells with siRNA-mediated knockdown for Dbp or E2f8 promote and suppress tumor growth, respectively, in mouse tumor models. Importantly, DBP and E2F8 also exhibit opposing functions in regulating human TH9 differentiation in vitro. Thus, our data uncover a molecular mechanism of Smad3 linker region-mediated, opposing functions of DBP and E2F8 in Th9 differentiation. IL-9-producing CD4 T (Th9) cells have been implicated in allergy and tumor immunity, but how their differentiation is regulated by TGFβ is still unclear. Here the authors show that two transcription factors, DBP and E2F8, institute opposing effects on IL-9 expression downstream of TGFβ/Smad3 linker region-mediated signaling in activated mouse T cells to modulate antitumor responses.
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影响因子：
16.6
作者：
Gomez-Rodriguez J;Meylan F;Handon R;Hayes ET;Anderson SM;Kirby MR;Siegel RM;Schwartzberg PL
通讯作者：
Schwartzberg PL
影响因子：
16.6
作者：
Fu Y;Wang J;Panangipalli G;Ulrich BJ;Koh B;Xu C;Kharwadkar R;Chu X;Wang Y;Gao H;Wu W;Sun J;Tepper RS;Zhou B;Janga SC;Yang K;Kaplan MH
通讯作者：
Kaplan MH
DOI：
10.1073/pnas.1301138111
发表时间：
2014-03-04
影响因子：
11.1
作者：
Liao, Wei;Spolski, Rosanne;Leonard, Warren J.
通讯作者：
Leonard, Warren J.
影响因子：
9
作者：
Kaplan MH
通讯作者：
Kaplan MH
复杂的制图：细胞周期蛋白F和泛素对E2F转录因子的调节。
影响因子：
19
作者：
Emanuele MJ;Enrico TP;Mouery RD;Wasserman D;Nachum S;Tzur A
通讯作者：
Tzur A