Differential effects of UCHL1 modulation on alpha-synuclein in PD-like models of alpha-synucleinopathy.
Differential effects of UCHL1 modulation on alpha-synuclein in PD-like models of alpha-synucleinopathy.
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UCHL1调制对α-链核病模型中α-核蛋白的差异作用。
DOI：
10.1371/journal.pone.0034713
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Masliah E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cartier AE;Ubhi K;Spencer B;Vazquez-Roque RA;Kosberg KA;Fourgeaud L;Kanayson P;Patrick C;Rockenstein E;Patrick GN;Masliah E
帕金森病（PD）是一种由遗传和环境因素引起的进行性神经退行性疾病。神经元内 α-突触核蛋白 (a-syn) 的异常积累和聚集以及 a-syn 和 UCH-L1 基因的突变已被证明在 PD 的发病机制中发挥作用。鉴于最近的报告表明 a-synuclein 和 UCH-L1 之间存在相互作用，我们研究了 UCH-L1 抑制对源自非转基因（非 tg）和 a-syn 过度表达 tg 小鼠的原代神经元和海马组织中 a-syn 分布和表达水平的影响。我们发现，抑制 UCH-L1 活性会增加对照非 tg 神经元中的 a-syn 水平，并导致这些神经元中突触前 a-syn 的伴随积累。相反，阻断a-syn过度表达神经元中的UCH-L1活性会降低a-syn水平，并增强其突触清除。体外研究证实，LDN 诱导的 UCH-L1 抑制对对照细胞中的 LC3（自噬标记物）影响极小，而在细胞中过度表达 a-syn UCH-L1 抑制会导致 LC3 活性增加。这些发现表明 UCH-L1 功能在正常和病理条件下可能具有不同的作用。此外，在 a-syn 诱导的病理学背景下，UCH-L1 活性的调节可以作为增强自噬途径并诱导清除 PD 大脑中观察到的积累/聚集的 a-syn 物种的治疗工具。
Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder caused by genetic and environmental factors. Abnormal accumulation and aggregation of alpha-synuclein (a-syn) within neurons, and mutations in the a-syn and UCH-L1 genes have been shown to play a role in the pathogenesis of PD. In light of recent reports suggesting an interaction between a-synuclein and UCH-L1, we investigated the effects of UCH-L1 inhibition on a-syn distribution and expression levels in primary neurons and hippocampal tissues derived from non transgenic (non tg) and a-syn over expressing tg mice. We show that suppression of UCH-L1 activity increased a-syn levels in control, non tg neurons, and resulted in a concomitant accumulation of presynaptic a-syn in these neurons. In contrast, blocking UCH-L1 activity in a-syn over expressing neurons decreased a-syn levels, and enhanced its synaptic clearance. In vitro studies verified the LDN-induced inhibition of UCH-L1 had minimal effect on LC3 (a marker of autophagy) in control cells, in cells over expressing a-syn UCH-L1 inhibition resulted in increased LC3 activity. These findings suggest a possible differential role of UCH-L1 function under normal and pathological conditions. Furthermore, in the context of a-syn-induced pathology, modulation of UCH-L1 activity could serve as a therapeutic tool to enhance the autophagy pathway and induce clearance of the observed accumulated/aggregated a-syn species in the PD brain.
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DOI：
10.1523/jneurosci.1817-09.2009
发表时间：
2009-06-17
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Cartier AE;Djakovic SN;Salehi A;Wilson SM;Masliah E;Patrick GN
通讯作者：
Patrick GN
影响因子：
4.8
作者：
Aarsland, Dag;Beyer, Mona K.;Kurz, Martin W.
通讯作者：
Kurz, Martin W.
影响因子：
64.5
作者：
Liu, YC;Fallon, L;Lansbury, PT
通讯作者：
Lansbury, PT
影响因子：
13.3
作者：
Ichimura, Yoshinobu;Kominami, Eiki;Komatsu, Masaaki
通讯作者：
Komatsu, Masaaki
影响因子：
64.5
作者：
Gong, Bing;Cao, Zixuan;Arancio, Ottavio
通讯作者：
Arancio, Ottavio