Cytosolic Accumulation of L-Proline Disrupts GABA-Ergic Transmission through GAD Blockade.
Cytosolic Accumulation of L-Proline Disrupts GABA-Ergic Transmission through GAD Blockade.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2016.09.029
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发表时间：
2016-10-04
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Gogos JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Crabtree GW;Park AJ;Gordon JA;Gogos JA
在与精神分裂症相关的22q11.2缺失区域中，存在能降解L-脯氨酸的脯氨酸脱氢酶(PROH)，提示其在疾病中起一定作用。支持这一点的是，L-脯氨酸水平升高已被证明会增加患精神障碍的风险。尽管有强有力的数据将普鲁赫和L-脯氨酸与神经精神疾病联系起来，但与疾病相关的L-脯氨酸浓度的靶点尚未得到令人信服的描述。在这里，我们显示了中枢神经系统L-脯氨酸升高的PRODH缺陷小鼠在高频GABA能传递和伽马频带振荡方面显示出特异性的缺陷。我们发现L-脯氨酸是一种GABA类似物，可以作用于多个GABA能靶点。然而，在与疾病相关的浓度下，GABA模拟仅限于竞争性阻断谷氨酸脱羧酶，导致GABA产量减少。值得注意的是，通过使用临床相关的化合物Vigabatrin提高GABA的净产量，可以逆转GABA能传递的缺陷。这些发现表明，神经活性代谢物的积累可以导致分子和突触功能障碍，并有助于了解神经精神疾病的潜在机制。
Proline dehydrogenase (PRODH), which degrades L-proline, resides within the schizophrenia-linked 22q11.2 deletion suggesting a role in disease. Supporting this, elevated L-proline levels have been shown to increase risk for psychotic disorders. Despite the strength of data linking PRODH and L-proline to neuropsychiatric diseases, targets of disease-relevant concentrations of L-proline have not been convincingly described. Here we show that Prodh-deficient mice with elevated CNS L-proline display specific deficits in high-frequency GABA-ergic transmission and gamma-band oscillations. We find that L-proline is a GABA-mimetic and can act at multiple GABA-ergic targets. However, at disease-relevant concentrations, GABA-mimesis is limited to competitive blockade of glutamate decarboxylase leading to reduced GABA production. Significantly, deficits in GABA-ergic transmission are reversed by enhancing net GABA production with the clinically-relevant compound vigabatrin. These findings indicate that accumulation of a neuroactive metabolite can lead to molecular and synaptic dysfunction and help to understand mechanisms underlying neuropsychiatric disease.
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