Generation of KS-58 as the first K-Ras(G12D)-inhibitory peptide presenting anti-cancer activity in vivo.
Generation of KS-58 as the first K-Ras(G12D)-inhibitory peptide presenting anti-cancer activity in vivo.
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第一代KS-58作为第一个K-Ras（G12D）抑制肽在体内表现出抗癌活性。
DOI：
10.1038/s41598-020-78712-5
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发表时间：
2020-12-10
影响因子：
4.6
通讯作者：
Hirokawa T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sakamoto K;Masutani T;Hirokawa T
Ras突变（例如，发生在K-Ras、N-Ras和H-Ras中）是癌症化疗治疗中最理想和最有前途的药物靶标之一。然而，目前还没有批准的药物直接针对突变的Ras。2017年，一种人工环肽KRpep-2d被发现是K-Ras（G12 D）的第一个选择性抑制剂，K-Ras是最常见的K-Ras突变。在这里，我们报告了KS-58的生成，KS-58是一种KRpep-2d衍生物，被鉴定为双环肽，具有非天然氨基酸结构。我们的体外数据和分子动力学模拟表明，KS-58进入细胞，并阻止细胞内Ras效应蛋白的相互作用。KS-58选择性结合K-Ras（G12 D），抑制表达K-Ras（G12 D）的人肺癌细胞系A427和人胰腺癌细胞系PANC-1的体外增殖。此外，KS-58静脉注射给皮下或正向PANC-1细胞异种移植的小鼠时，表现出抗癌活性。通过与吉西他滨组合进一步改善抗癌活性。据我们所知，这是第一个报告的K-Ras（G12 D）-选择性抑制肽在体内表现出抗癌活性。KS-58是一种有吸引力的先导分子，用于开发靶向K-Ras（G12 D）的新型癌症药物。
Ras mutations (e.g., occur in K-Ras, N-Ras, and H-Ras) are one of the most desirable and promising drug targets in chemotherapy treatments for cancer. However, there are still no approved drugs directly targeting mutated Ras. In 2017, an artificial cyclic peptide, KRpep-2d, was discovered as the first selective inhibitor of K-Ras(G12D), the most frequent K-Ras mutation. Here, we report the generation of KS-58, a KRpep-2d derivative that is identified as a bicyclic peptide and possess unnatural amino acid structures. Our in vitro data and molecular dynamics simulations suggest that KS-58 enters cells and blocks intracellular Ras–effector protein interactions. KS-58 selectively binds to K-Ras(G12D) and suppresses the in vitro proliferation of the human lung cancer cell line A427 and the human pancreatic cancer cell line PANC-1, both of which express K-Ras(G12D). Moreover, KS-58 exhibits anti-cancer activity when given as an intravenous injection to mice with subcutaneous or orthotropic PANC-1 cell xenografts. The anti-cancer activity is further improved by combination with gemcitabine. To the best of our knowledge, this is the first report of K-Ras(G12D)-selective inhibitory peptide presenting in vivo anti-cancer activity. KS-58 is an attractive lead molecule for the development of novel cancer drugs that target K-Ras(G12D).
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突变Ras蛋白的基于结构的抑制剂设计 - A范式转移。
DOI：
10.1007/s10555-020-09914-6
发表时间：
2020-12
期刊：
Cancer metastasis reviews
影响因子：
--
作者：
Nyíri K;Koppány G;Vértessy BG
通讯作者：
Vértessy BG
靶向RAS癌基因。
影响因子：
5.8
作者：
Takashima A;Faller DV
通讯作者：
Faller DV
影响因子：
4.2
作者：
Baines AT;Xu D;Der CJ
通讯作者：
Der CJ
DOI：
10.1073/pnas.1812963116
发表时间：
2019-02-12
影响因子：
11.1
作者：
Hillig, Roman C.;Sautier, Brice;Bader, Benjamin
通讯作者：
Bader, Benjamin
DOI：
10.1073/pnas.1404639111
发表时间：
2014-06-17
影响因子：
11.1
作者：
Hunter, John C.;Gurbani, Deepak;Westover, Kenneth D.
通讯作者：
Westover, Kenneth D.