Airway relaxation mechanisms and structural basis of osthole for improving lung function in asthma.
Airway relaxation mechanisms and structural basis of osthole for improving lung function in asthma.
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蛇床子素改善哮喘肺功能的气道松弛机制和结构基础
DOI：
10.1126/scisignal.aax0273
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发表时间：
2020-11-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Tu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang S;Xie Y;Huo YW;Li Y;Abel PW;Jiang H;Zou X;Jiao HZ;Kuang X;Wolff DW;Huang YG;Casale TB;Panettieri RA Jr;Wei T;Cao Z;Tu Y
过度使用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂会导致哮喘患者受体脱敏、疗效下降并增加死亡风险。不针对β2-肾上腺素受体的支气管扩张剂代表了哮喘治疗中未满足的关键需求。在这里，我们描述了蛇床子素（一种源自中药的香豆素）在哮喘临床前模型中的用途。在小鼠精确切割的肺切片中，蛇床子素可以放松预收缩的气道，无论β2-肾上腺素受体是否脱敏。在小鼠哮喘模型中施用蛇床子素可以减轻气道高反应性，这是哮喘的一个标志。蛇床子素抑制磷酸二酯酶 4D (PDE4D) 活性，放大气道平滑肌细胞中自分泌前列腺素 E2 信号，最终触发 cAMP/PKA 依赖性气道松弛。 PDE4D 与蛇床子素复合的晶体结构表明，蛇床子素与催化位点结合以防止 cAMP 结合和水解。我们的研究共同阐明了蛇床子素诱导气道松弛的特定分子靶点和机制。 PDE4D 上蛇床子素结合位点的鉴定将指导进一步开发不受快速耐受性影响的支气管扩张剂，从而避免 β2-肾上腺素受体激动剂耐药。
Overuse of β2-adrenoceptor agonist bronchodilators evokes receptor desensitization, decreased efficacy, and an increased risk of death in asthma patients. Bronchodilators that do not target β2-adrenoceptors represent a critical unmet need for asthma management. Here, we characterize the utility of osthole, a coumarin derived from a traditional Chinese medicine, in preclinical models of asthma. In mouse precision-cut lung slices, osthole relaxed preconstricted airways, irrespective of β2-adrenoceptor desensitization. Osthole administered in murine asthma models attenuated airway hyperresponsiveness, a hallmark of asthma. Osthole inhibited phosphodiesterase 4D (PDE4D) activity to amplify autocrine prostaglandin E2 signaling in airway smooth muscle cells that eventually triggered cAMP/PKA-dependent relaxation of airways. The crystal structure of the PDE4D complexed with osthole revealed that osthole bound to the catalytic site to prevent cAMP binding and hydrolysis. Together, our studies elucidate a specific molecular target and mechanism by which osthole induces airway relaxation. Identification of osthole binding sites on PDE4D will guide further development of bronchodilators that are not subject to tachyphylaxis and would thus avoid β2-adrenoceptor agonist resistance.
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影响因子：
3.7
作者：
Donovan C;Royce SG;Esposito J;Tran J;Ibrahim ZA;Tang ML;Bailey S;Bourke JE
通讯作者：
Bourke JE
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1164/ajrccm.158.supplement_2.13tac110
发表时间：
1998-11-01
影响因子：
24.7
作者：
Johnson, M
通讯作者：
Johnson, M
影响因子：
7.3
作者：
DELAMERE, F;HOLLAND, E;KNOX, A
通讯作者：
KNOX, A
影响因子：
9.6
作者：
Busse, William W.
通讯作者：
Busse, William W.