Therapeutic inhibition of FcγRIIb signaling targets leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia.
Therapeutic inhibition of FcγRIIb signaling targets leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia.
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DOI：
10.1038/s41375-020-0977-8
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发表时间：
2020-10
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Schemionek M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parting O;Langer S;Kuepper MK;Wessling C;Li S;Braunschweig T;Chatain N;Maié T;Costa IG;Crysandt M;Huber M;Brümmendorf TH;Koschmieder S;Schemionek M
尽管通过分子靶向抑制致癌驱动因素 Bcr-Abl 在慢性粒细胞白血病 (CML) 中取得了成功，但大多数患者仍然需要终生酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。这主要是由白血病干细胞（LSC）抵抗引起的，它阻碍了所有患者实现免治疗缓解。在这里，我们描述了包含 ITIM（基于免疫受体酪氨酸的抑制基序）的 Fc γ 受体 IIb（FcγRIIb、CD32b）对于 LSC 耐药至关重要，并表明通过使用食品和药物管理局批准的 BTK 抑制剂靶向 FcγRIIb 下游信号传导，提供了一种成功的治疗方法。首先，我们确定了原代 CML 干细胞中 FcγRIIb 的上调。 FcγRIIb 耗竭导致恶性细胞中的连续重编效率和细胞增殖降低。转基因和逆转录病毒 CML 小鼠模型中的 FcγRIIb 靶向为成功减少 LSC 提供了体内证据。随后，我们确定 BTK 是主要下游介质，并使用 ibrutinib 靶向原发性 CML CD34+ 细胞中的 Bcr-Abl-FcγRIIb-BTK 轴，结合标准 TKI 治疗，显着增加静止 CML 干细胞的凋亡，从而有助于根除 LSC。因此，作为一种潜在的治疗方法，我们建议将 Bcr-Abl 联合使用 TKI 治疗与 BTK 抑制相结合。
Despite the successes achieved with molecular targeted inhibition of the oncogenic driver Bcr-Abl in chronic myeloid leukemia (CML), the majority of patients still require lifelong tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. This is primarily caused by resisting leukemic stem cells (LSCs), which prevent achievement of treatment-free remission in all patients. Here we describe the ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)-containing Fc gamma receptor IIb (FcγRIIb, CD32b) for being critical in LSC resistance and show that targeting FcγRIIb downstream signaling, by using a Food and Drug Administration-approved BTK inhibitor, provides a successful therapeutic approach. First, we identified FcγRIIb upregulation in primary CML stem cells. FcγRIIb depletion caused reduced serial re-plaiting efficiency and cell proliferation in malignant cells. FcγRIIb targeting in both a transgenic and retroviral CML mouse model provided in vivo evidence for successful LSC reduction. Subsequently, we identified BTK as a main downstream mediator and targeting the Bcr-Abl-FcγRIIb-BTK axis in primary CML CD34+ cells using ibrutinib, in combination with standard TKI therapy, significantly increased apoptosis in quiescent CML stem cells thereby contributing to the eradication of LSCs.. As a potential curative therapeutic approach, we therefore suggest combining Bcr-Abl TKI therapy along with BTK inhibition.
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