The favorable IFNL3 genotype escapes mRNA decay mediated by AU-rich elements and hepatitis C virus-induced microRNAs.
The favorable IFNL3 genotype escapes mRNA decay mediated by AU-rich elements and hepatitis C virus-induced microRNAs.
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DOI：
10.1038/ni.2758
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发表时间：
2014-01
影响因子：
30.5
通讯作者：
Savan, Ram
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McFarland, Addle P.;Horner, Stacy M.;Jarret, Abigail;Joslyn, Rochelle C.;Bindewald, Eckart;Shapiro, Bruce A.;Delker, Don A.;Hagedorn, Curt H.;Carrington, Mary;Gale, Michael, Jr.;Savan, Ram
随着多项独立的全基因组关联研究发现IFNL3(IL28B)基因附近的多态性与丙型肝炎病毒的清除密切相关，IFNL3(IL28B)基因在丙型肝炎病毒(HCV)领域受到了极大的关注。然而，这种联系背后的机制仍然难以捉摸。在本研究中，我们发现了位于IFNL3基因3‘端非翻译区的一个决定转录稳定性的功能性多态(Rs4803217)。这种多态影响富含AU的元件介导的衰变，以及感染过程中丙型肝炎病毒诱导的microRNAs的结合。总之，这些途径介导了对不利的IFNL3基因的强有力的抑制。这些数据揭示了丙型肝炎病毒减弱抗病毒反应的新机制，并发现了治疗丙型肝炎病毒的新的潜在治疗靶点。
The IFNL3 (IL28B) gene has received immense attention in the hepatitis C virus (HCV) field as multiple independent genome-wide association studies identified a strong association between polymorphisms near the IFNL3 gene and HCV clearance. However, the mechanism underlying this association has remained elusive. In this study, we report the identification of a functional polymorphism (rs4803217) located in the 3′ untranslated region (3′ UTR) of the IFNL3 mRNA that dictates transcript stability. This polymorphism influences AU-rich element-mediated decay as well as the binding of HCV-induced microRNAs during infection. Together, these pathways mediate robust repression of the unfavorable IFNL3 genotype. These data reveal a novel mechanism by which HCV attenuates the antiviral response and uncover new potential therapeutic targets for HCV treatment.
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