The long noncoding RNA Chaer defines an epigenetic checkpoint in cardiac hypertrophy.
The long noncoding RNA Chaer defines an epigenetic checkpoint in cardiac hypertrophy.
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长非编码 RNA Chaer 定义了心脏肥大的表观遗传检查点。
DOI：
10.1038/nm.4179
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发表时间：
2016-10
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Wang, Yibin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Zhihua;Zhang, Xiao-Jing;Ji, Yan-Xiao;Zhang, Peng;Deng, Ke-Qiong;Gong, Jun;Ren, Shuxun;Wang, Xinghua;Chen, Iris;Wang, He;Gao, Chen;Yokota, Tomohiro;Ang, Yen Sin;Li, Shen;Cass, Ashley;Vondriska, Thomas M.;Li, Guangping;Deb, Arjun;Srivastava, Deepak;Yang, Huang-Tian;Xiao, Xinshu;Li, Hongliang;Wang, Yibin
表观遗传重编程是心肌肥厚和重塑过程中病理基因诱导的关键过程。然而，潜在的调控机制仍有待阐明。在这里，我们确定了心脏富集的长非编码（lnc）RNA，命名为心脏肥大相关的表观遗传调节因子（Chaer），心脏肥大的发展所必需的。在机制上，Chaer通过66-mer基序直接与多梳阻遏复合物2（PRC 2）催化亚基相互作用，干扰其靶向基因组位点，随后抑制肥大基因处的组蛋白H3赖氨酸27甲基化。这种相互作用在激素或应激刺激后以mTORC 1依赖性方式瞬时诱导，并且是表观遗传重编程和诱导肥大基因的先决条件。在压力超负荷发作之前而不是之后，在完整心脏中抑制Chaer显著减轻心脏肥大和功能障碍。因此，我们的研究表明，心脏中应激诱导的病理性基因激活需要一个先前未表征的lncRNA依赖的表观遗传检查点。
Epigenetic reprogramming is a critical process of pathological gene induction during cardiac hypertrophy and remodeling. However, the underlying regulatory mechanism remains to be elucidated. Here we identified a heart-enriched long non-coding (lnc)RNA, named Cardiac Hypertrophy Associated Epigenetic Regulator (Chaer), necessary for the development of cardiac hypertrophy. Mechanistically, Chaer directly interacts with Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2) catalytic subunit through a 66-mer motif, interferes with its targeting to genomic locus, and subsequently inhibits histone H3 lysine 27 methylation at hypertrophic genes. This interaction is transiently induced upon hormone or stress stimulation in an mTORC1 dependent manner, and is prerequisite for epigenetic reprogramming and induction of hypertrophic genes. Inhibition of Chaer in intact heart before, but not after, the onset of pressure overload significantly attenuates cardiac hypertrophy and dysfunction. Therefore, our study reveals that stress-induced pathological gene activation in heart requires a previously uncharacterized lncRNA-dependent epigenetic checkpoint.
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