Pharmacological repression of PPARγ promotes osteogenesis.
Pharmacological repression of PPARγ promotes osteogenesis.
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DOI：
10.1038/ncomms8443
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发表时间：
2015-06-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Griffin, Patrick R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Marciano, David P.;Kuruvilla, Dana S.;Boregowda, Siddaraju V.;Asteian, Alice;Hughes, Travis S.;Garcia-Ordonez, Ruben;Corzo, Cesar A.;Khan, Tanya M.;Novick, Scott J.;Park, HaJeung;Kojetin, Douglas J.;Phinney, Donald G.;Bruning, John B.;Kamenecka, Theodore M.;Griffin, Patrick R.
核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是脂肪生成的主要调节因子，也是噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂的药理学靶点。TZD激活PPARγ可促进脂肪生成，但会损害成骨细胞的形成，从而导致其对骨的相关不良影响。最近，我们报道了PPARγ拮抗剂SR 1664的开发，其设计用于在缺乏经典激动作用的情况下阻断肥胖诱导的丝氨酸273（S273）磷酸化，以获得具有改善的治疗指数的胰岛素增敏功效。在这里，我们确定了SR1664积极拮抗PPARγ的结构机制，并将这些发现扩展到开发反向激动剂SR2595。用SR2595处理分离的骨髓来源的间充质干细胞（MSC）促进成骨分化的诱导。这些结果共同确定了配体介导的PPARγ抑制的结构决定因素，并提出了促进骨形成的治疗方法。
The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) is the master regulator of adipogenesis and the pharmacological target of the thiazolidinedione (TZD) class of insulin sensitizers. Activation of PPARγ by TZDs promotes adipogenesis at the expense of osteoblast formation, contributing to their associated adverse effects on bone. Recently we reported the development of PPARγ antagonist SR1664, designed to block the obesity induced phosphorylation of serine 273 (S273) in the absence of classical agonism, to derive insulin sensitizing efficacy with improved therapeutic index. Here we identify the structural mechanism by which SR1664 actively antagonizes PPARγ, and extend these findings to develop the inverse agonist SR2595. Treatment of isolated bone marrow derived mesenchymal stem cells (MSCs) with SR2595 promotes induction of osteogenic differentiation. Together these results identify the structural determinants of ligand mediated PPARγ repression, and suggest a therapeutic approach to promote bone formation.
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通讯作者：
Kojetin, Douglas J.