Neddylation modification of the U3 snoRNA-binding protein RRP9 by Smurf1 promotes tumorigenesis.
Neddylation modification of the U3 snoRNA-binding protein RRP9 by Smurf1 promotes tumorigenesis.
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Smurf1 对 U3 snoRNA 结合蛋白 RRP9 的 Neddy 修饰促进肿瘤发生
DOI：
10.1016/j.jbc.2021.101307
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Xie P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Du MG;Liu F;Chang Y;Tong S;Liu W;Chen YJ;Xie P
Neddylation是一种翻译后修饰，通过Nedd 8特异性E1-E2-E3酶将泛素样蛋白Nedd 8连接到蛋白靶点，并调节许多重要的生物学过程。Nedd 8附着于底物的赖氨酸残基，不是为了降解，而是为了调节底物活性。我们以前确定了HECT型泛素连接酶Smurf 1，它控制着不同的细胞过程，通过共价neddylation被Nedd 8激活。Smurf 1作为硫酯键型Nedd 8连接酶催化其自身的neddylation。许多Smurf 1的泛素化底物已被确定，但Smurf 1的neddylation底物仍然未知。在这里，我们发现Smurf 1与RRP 9相互作用，RRP 9是U3 snoRNP复合物的核心成分，参与前rRNA加工。我们的体内和体外neddylation修饰测定显示RRP 9与Nedd 8缀合。RRP 9 neddylation由Smurf 1催化，并由NEDP 1 deneddylase去除。我们确定Lys 221为RRP 9上的主要neddylation位点。RRP 9 neddylation缺陷抑制前rRNA加工并导致核糖体生物合成下调。因此，功能研究表明，异位表达的RRP 9促进肿瘤细胞增殖，集落形成和细胞迁移，而未neddylated RRP 9，K221 R突变体没有这样的效果。此外，在人类结直肠癌中，RRP 9和Smurf 1的表达升高与癌症进展相关。这些结果揭示了Smurf 1通过催化RRP 9 neddylation在pre-rRNA加工中发挥多方面的作用，并为RRP 9的致癌作用提供了新的线索。
Neddylation is a posttranslational modification that attaches ubiquitin-like protein Nedd8 to protein targets via Nedd8-specific E1-E2-E3 enzymes and modulates many important biological processes. Nedd8 attaches to a lysine residue of a substrate, not for degradation, but for modulation of substrate activity. We previously identified the HECT-type ubiquitin ligase Smurf1, which controls diverse cellular processes, is activated by Nedd8 through covalent neddylation. Smurf1 functions as a thioester bond-type Nedd8 ligase to catalyze its own neddylation. Numerous ubiquitination substrates of Smurf1 have been identified, but the neddylation substrates of Smurf1 remain unknown. Here, we show that Smurf1 interacts with RRP9, a core component of the U3 snoRNP complex, which is involved in pre-rRNA processing. Our in vivo and in vitro neddylation modification assays show that RRP9 is conjugated with Nedd8. RRP9 neddylation is catalyzed by Smurf1 and removed by the NEDP1 deneddylase. We identified Lys221 as a major neddylation site on RRP9. Deficiency of RRP9 neddylation inhibits pre-rRNA processing and leads to downregulation of ribosomal biogenesis. Consequently, functional studies suggest that ectopic expression of RRP9 promotes tumor cell proliferation, colony formation, and cell migration, whereas unneddylated RRP9, K221R mutant has no such effect. Furthermore, in human colorectal cancer, elevated expression of RRP9 and Smurf1 correlates with cancer progression. These results reveal that Smurf1 plays a multifaceted role in pre-rRNA processing by catalyzing RRP9 neddylation and shed new light on the oncogenic role of RRP9.
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