Pyruvate kinase M2 phosphorylates H2AX and promotes genomic instability in human tumor cells.
Pyruvate kinase M2 phosphorylates H2AX and promotes genomic instability in human tumor cells.
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丙酮酸激酶 M2 磷酸化 H2AX 并促进人类肿瘤细胞的基因组不稳定。
DOI：
10.18632/oncotarget.22621
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发表时间：
2017-12-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xia L;Qin K;Wang XR;Wang XL;Zhou AW;Chen GQ;Lu Y
丙酮酸激酶（PK）催化磷酸烯醇丙酮酸和ADP转化为丙酮酸和ATP，这是糖酵解中的限速反应。PK的M2同种型（PKM 2）是肿瘤中表达的PK的主要形式。PKM 2除了作为糖酵解酶的细胞溶质功能外，还在肿瘤发生中显示核定位和重要的非代谢功能。在此，我们报告，核PKM 2与组蛋白H2 AX在DNA损伤条件下相互作用。PKM 2的缺失降低了响应DNA损伤的丝氨酸139-磷酸化H2 AX（γ-H2 AX）的水平。体外激酶测定揭示PKM 2在丝氨酸139处直接磷酸化H2 AX，其通过PKM 2的FBP结合口袋的缺失而消除（PKM 2-Del 515 -520）。用激酶死亡突变体PKM 2-Del 515 -520替换野生型PKM 2导致在DNA损伤条件下细胞增殖和染色体畸变降低。总之，我们提出PKM 2促进肿瘤细胞中的基因组不稳定性，这涉及H2 AX的直接磷酸化。这些发现揭示了PKM 2作为肿瘤细胞中基因组不稳定性的新型调节剂。
Pyruvate kinase (PK) catalyzes the conversion of phosphoenolpyruvate and ADP to pyruvate and ATP, a rate-limiting reaction in glycolysis. M2 isoform of PK (PKM2) is the predominant form of PK expressed in tumors. In addition to its well established cytosolic functions as a glycolytic enzyme, PKM2 displays nuclear localization and important nonmetabolic functions in tumorigenesis. Herein, we report that nuclear PKM2 interacts with histone H2AX under DNA damage conditions. Depletion of PKM2 decreased the level of serine 139-phosphorylated H2AX (γ-H2AX) in response to DNA damage. The in vitro kinase assay reveals that PKM2 directly phosphorylates H2AX at serine 139, which is abolished by the deletion of FBP-binding pocket of PKM2 (PKM2-Del515-520). Replacement of wild type PKM2 with the kinase dead mutant PKM2-Del515-520 leads to decreased cell proliferation and chromosomal aberrations under DNA damage conditions. Together, we propose that PKM2 promotes genomic instability in tumor cells which involves direct phosphorylation of H2AX. These findings reveal PKM2 as a novel modulator for genomic instability in tumor cells.
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影响因子：
64.8
作者：
Bartkova, J;Horejsi, Z;Bartek, J
通讯作者：
Bartek, J
影响因子：
4.6
作者：
Hirakawa T;Katagiri Y;Ando T;Matsunaga S
通讯作者：
Matsunaga S
DOI：
10.1126/science.1211485
发表时间：
2011-12-02
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Anastasiou D;Poulogiannis G;Asara JM;Boxer MB;Jiang JK;Shen M;Bellinger G;Sasaki AT;Locasale JW;Auld DS;Thomas CJ;Vander Heiden MG;Cantley LC
通讯作者：
Cantley LC
影响因子：
16.6
作者：
Jiang, Yuhui;Wang, Yugang;Wang, Ting;Hawke, David H.;Zheng, Yanhua;Li, Xinjian;Zhou, Qin;Majumder, Sadhan;Bi, Erfei;Liu, David X.;Huang, Suyun;Lu, Zhimin
通讯作者：
Lu, Zhimin
影响因子：
5.3
作者：
Fragkos, Michalis;Jurvansuu, Jaana;Beard, Peter
通讯作者：
Beard, Peter