Identifying chelators for metalloprotein inhibitors using a fragment-based approach.
Identifying chelators for metalloprotein inhibitors using a fragment-based approach.
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DOI：
10.1021/jm101266s
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发表时间：
2011-01-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cohen SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jacobsen JA;Fullagar JL;Miller MT;Cohen SM
基于片段的先导设计（FBLD）已用于识别金属酶抑制剂的新金属结合基团。当以 1 mM 进行筛选时，包含 96 种化合物的螯合剂片段库 (CFL-1.1) 的命中率范围为：五种基质金属蛋白酶 (MMP)、炭疽致死因子 (LF)、5-脂氧合酶 (5-LO) 和酪氨酸酶 (TY) 的命中率为 24%、49% 和 60%。片段命中的配体效率 (LE) 非常出色，在 0.4–0.8 kcal/mol 范围内。 MMP 酶通常都会引发与 CFL-1.1 的命中相同的螯合剂；然而，抑制结构不相关的金属酶（LF、5-LO、TY）的螯合剂片段差异很大。为了开发更高级的命中，CFL-1.1 的一个命中，8-羟基喹啉，在环系统周围的四个不同位置进行了精心设计，以生成新的片段。在 5 位或 7 位取代的 8-羟基喹啉片段可有效对抗 MMP-2，IC50 值在低微摩尔范围内。 8-羟基喹啉代表了一种用于开发 MMP 抑制剂的有前途的新型螯合剂支架，该支架是通过使用以金属蛋白为中心的螯合剂片段库发现的。
Fragment-based lead design (FBLD) has been used to identify new metal-binding groups for metalloenzyme inhibitors. When screened at 1 mM, a chelator fragment library (CFL-1.1) of 96 compounds produced hit rates ranging from 29–43% for five matrix metalloproteases (MMPs), 24% for anthrax lethal factor (LF), 49% for 5-lipoxygenase (5-LO), and 60% for tyrosinase (TY). The ligand efficiencies (LE) of the fragment hits are excellent, in the range of 0.4–0.8 kcal/mol. The MMP enzymes all generally elicit the same chelators as hits from CFL-1.1; however, the chelator fragments that inhibit structurally unrelated metalloenzymes (LF, 5-LO, TY) vary considerably. To develop more advanced hits, one hit from CFL-1.1, 8-hydroxyquinoline, was elaborated at four different positions around the ring system to generate new fragments. 8-Hydroxyquinoline fragments substituted at either the 5- or 7-positions gave potent hits against MMP-2, with IC50 values in the low micromolar range. The 8-hydroxyquinoline represents a promising, new chelator scaffold for the development of MMP inhibitors that was discovered by use of a metalloprotein-focused chelator fragment library.
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影响因子：
3.4
作者：
Hofmann, Bettina;Franke, Lutz;Schneider, Gisbert
通讯作者：
Schneider, Gisbert
影响因子：
11.4
作者：
Biou, V;Dumas, R;PebayPeyroula, E
通讯作者：
PebayPeyroula, E
影响因子：
3.4
作者：
Agrawal, Arpita;Johnson, Sherida L.;Jacobsen, Jennifer A.;Miller, Melissa T.;Chen, Li-Hsing;Pellecchia, Maurizio;Cohen, Seth M.
通讯作者：
Cohen, Seth M.
DOI：
10.1038/nrd1694
发表时间：
2005-04
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Burnett JC;Henchal EA;Schmaljohn AL;Bavari S
通讯作者：
Bavari S
影响因子：
2.4
作者：
Chowdhury, Morshed A.;Chen, Hua;Knaus, Edward E.
通讯作者：
Knaus, Edward E.