Alpha-tocopherylquinone differentially modulates claudins to enhance intestinal epithelial tight junction barrier via AhR and Nrf2 pathways.
Alpha-tocopherylquinone differentially modulates claudins to enhance intestinal epithelial tight junction barrier via AhR and Nrf2 pathways.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2023.112705
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发表时间：
2023-07-25
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影响因子：
8.8
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中科院分区：
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作者：
肠上皮紧密连接（TJ）的缺陷允许有害管腔抗原的细胞旁渗透，是炎症性肠病（IBD）的重要致病因素。我们发现，α-生育酚醌 (TQ) 是维生素 E 的醌结构氧化产物，在 Caco-2 单层细胞（体外）、小鼠模型（体内）和手术切除的人结肠（离体）中，通过增加屏障形成 Claudin-3 (CLDN3) 和减少通道形成 CLDN2，持续增强肠道 TJ 屏障。 TQ 可降低多种结肠炎模型中的结肠通透性并改善结肠炎症状。 TQ 具有双功能，可激活芳基碳氢化合物受体 (AhR) 和核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 途径。基因缺失研究表明，TQ 诱导的 AhR 激活通过 CLDN3 启动子中的异生素反应元件 (XRE) 转录增加 CLDN3。相反，TQ 通过 Nrf2 介导的 STAT3 抑制来抑制 CLDN2 表达。 TQ 提供了一种天然、无毒的干预措施，可增强肠道 TJ 屏障，并提供治疗肠道炎症的辅助疗法。加纳帕蒂等人。研究表明，α生育酚醌通过 AhR 介导的紧密连接屏障形成 CLDN3 的增加和 Nrf2 介导的通道形成 CLDN2 表达的减少来降低肠道旁细胞通透性。 α-生育酚醌介导的紧密连接屏障的增强与实验性结肠炎的改善相关。
Defects in intestinal epithelial tight junctions (TJs) allow paracellular permeation of noxious luminal antigens and are important pathogenic factors in inflammatory bowel disease (IBD). We show that alpha-tocopherylquinone (TQ), a quinone-structured oxidation product of vitamin E, consistently enhances the intestinal TJ barrier by increasing barrier-forming claudin-3 (CLDN3) and reducing channel-forming CLDN2 in Caco-2 cell monolayers (in vitro), mouse models (in vivo), and surgically resected human colons (ex vivo). TQ reduces colonic permeability and ameliorates colitis symptoms in multiple colitis models. TQ, bifunctionally, activates both aryl hydrocarbon receptor (AhR) and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathways. Genetic deletion studies reveal that TQ-induced AhR activation transcriptionally increases CLDN3 via xenobiotic response element (XRE) in the CLDN3 promoter. Conversely, TQ suppresses CLDN2 expression via Nrf2-mediated STAT3 inhibition. TQ offers a naturally occurring, non-toxic intervention for enhancement of the intestinal TJ barrier and adjunct therapeutics to treat intestinal inflammation. Ganapathy et al. show that alphatocopherylquinone reduces intestinal paracellular permeability via an AhR-mediated increase in tight junction barrier-forming CLDN3 and an Nrf2-mediated reduction in channel-forming CLDN2 expression. α-tocopherylquinone-mediated enhancement of the tight junction barrier is associated with amelioration of experimental colitis.
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Ganapathy, Ashwinkumar Subramenium;Saha, Kushal;Nighot, Prashant
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