Oxidative pentose phosphate pathway and glucose anaplerosis support maintenance of mitochondrial NADPH pool under mitochondrial oxidative stress.
Oxidative pentose phosphate pathway and glucose anaplerosis support maintenance of mitochondrial NADPH pool under mitochondrial oxidative stress.
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DOI：
10.1002/btm2.10184
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发表时间：
2020-09
影响因子：
7.4
通讯作者：
Sikes HD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moon SJ;Dong W;Stephanopoulos GN;Sikes HD
线粒体 NADPH 作为抗氧化防御系统的电子供体，保护细胞免受线粒体氧化应激。然而，由于技术挑战，线粒体 NADPH 池大小、其动态以及 NADPH/NADP+ 比率仍然未知。在这里，我们系统地调节了线粒体中 NADPH 的生成速率，并使用 iNap 传感器、葡萄糖同位素示踪剂和数学模型评估了线粒体 NADPH 代谢。使用传感器，我们观察到线粒体 NADPH 的减少是由于线粒体 NADPH 的过度生成引起的，而细胞质 NADPH 在扰动时却保持不变。我们根据数学分析进一步量化了线粒体 NADPH/NADP+ 的程度。利用葡萄糖同位素示踪剂，我们发现磷酸戊糖途径 (PPP) 活性增加，伴随着线粒体 NADPH 库的小幅减少，而较大的减少则诱导 PPP 活性和葡萄糖回补。因此，我们的综合和定量方法提供了对线粒体氧化应激期间线粒体 NADPH 代谢的深入了解。
Mitochondrial NADPH protects cells against mitochondrial oxidative stress by serving as an electron donor to antioxidant defense systems. However, due to technical challenges, it still remains unknown as to the pool size of mitochondrial NADPH, its dynamics, and NADPH/NADP+ ratio. Here, we have systemically modulated production rates of in mitochondria and assessed mitochondrial NADPH metabolism using iNap sensors, glucose isotopic tracers, and a mathematical model. Using sensors, we observed decreases in mitochondrial NADPH caused by excessive generation of mitochondrial , whereas the cytosolic NADPH was maintained upon perturbation. We further quantified the extent of mitochondrial NADPH/NADP+ based on the mathematical analysis. Utilizing glucose isotopic tracers, we found increased activity in the pentose phosphate pathway (PPP) accompanied small decreases in the mitochondrial NADPH pool, whereas larger decreases induced both PPP activity and glucose anaplerosis. Thus, our integrative and quantitative approach provides insight into mitochondrial NADPH metabolism during mitochondrial oxidative stress.
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10.1073/pnas.1003996107
发表时间：
2010-10-05
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