Functional correction of CFTR mutations in human airway epithelial cells using adenine base editors.
Functional correction of CFTR mutations in human airway epithelial cells using adenine base editors.
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DOI：
10.1093/nar/gkab788
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发表时间：
2021-10-11
影响因子：
14.9
通讯作者：
McCray PB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Krishnamurthy S;Traore S;Cooney AL;Brommel CM;Kulhankova K;Sinn PL;Newby GA;Liu DR;McCray PB
CFTR基因中导致过早终止密码子或剪接缺陷的突变会导致囊性纤维化（CF），并且不适合通过小分子调节剂进行治疗。在这里，我们研究使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）核糖核蛋白（RNP）将A·T转换为G·C碱基对作为三种CF引起突变的治疗策略。使用ABE RNP，我们在人气道上皮细胞中校正了过早终止密码子突变（R553 X和W1282 X）和剪接位点突变（3849 + 10 kb C > T）。在ABE递送后，DNA测序显示这些致病性突变的校正效率达到38-82%，具有最小的旁观者编辑或插入缺失。该编辑范围足以在来自CF患者的原代上皮细胞和CF患者衍生的细胞系中获得CFTR依赖性阴离子通道活性的功能校正。这些结果证明了碱基编辑RNP修复目前用批准的治疗剂不可治疗的CFTR突变的效用。
Mutations in the CFTR gene that lead to premature stop codons or splicing defects cause cystic fibrosis (CF) and are not amenable to treatment by small-molecule modulators. Here, we investigate the use of adenine base editor (ABE) ribonucleoproteins (RNPs) that convert A•T to G•C base pairs as a therapeutic strategy for three CF-causing mutations. Using ABE RNPs, we corrected in human airway epithelial cells premature stop codon mutations (R553X and W1282X) and a splice-site mutation (3849 + 10 kb C > T). Following ABE delivery, DNA sequencing revealed correction of these pathogenic mutations at efficiencies that reached 38–82% with minimal bystander edits or indels. This range of editing was sufficient to attain functional correction of CFTR-dependent anion channel activity in primary epithelial cells from CF patients and in a CF patient-derived cell line. These results demonstrate the utility of base editor RNPs to repair CFTR mutations that are not currently treatable with approved therapeutics.
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DOI：
10.1056/nejmoa1700554
发表时间：
2017-10-26
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Eichler F;Duncan C;Musolino PL;Orchard PJ;De Oliveira S;Thrasher AJ;Armant M;Dansereau C;Lund TC;Miller WP;Raymond GV;Sankar R;Shah AJ;Sevin C;Gaspar HB;Gissen P;Amartino H;Bratkovic D;Smith NJC;Paker AM;Shamir E;O'Meara T;Davidson D;Aubourg P;Williams DA
通讯作者：
Williams DA
DOI：
10.1038/nrg3849
发表时间：
2015-01
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
8.8
作者：
Firth AL;Menon T;Parker GS;Qualls SJ;Lewis BM;Ke E;Dargitz CT;Wright R;Khanna A;Gage FH;Verma IM
通讯作者：
Verma IM
影响因子：
15.9
作者：
Chapman, Harold A.;Li, Xiaopeng;Vu, Thiennu H.
通讯作者：
Vu, Thiennu H.
影响因子：
5.3
作者：
Dörk, T;Macek, M;Zielenski, J
通讯作者：
Zielenski, J