A dominant negative mitofusin causes mitochondrial perinuclear clusters because of aberrant tethering.
A dominant negative mitofusin causes mitochondrial perinuclear clusters because of aberrant tethering.
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DOI：
10.26508/lsa.202101305
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发表时间：
2023-01
影响因子：
4.4
通讯作者：
Hoppins, Suzanne
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sloat, Stephanie R.;Hoppins, Suzanne
我们对CMT 2A相关的线粒体融合蛋白变体的分析表明，异常的线粒体拴系导致核周簇，并且铰链2中的构象动力学需要从膜拴系进展到膜融合。在脊椎动物中，线粒体外膜融合是由两个线粒体融合蛋白旁系同源物Mfn 1和Mfn 2介导的，它们是保守的动力蛋白超家族蛋白。在这里，我们描述了CMT 2A患者中报告的一种线粒体融合蛋白变体，其中丝氨酸被脯氨酸取代（Mfn 2-S350 P和Mfn 1中的等同物，S329 P）。该丝氨酸位于铰链结构域（铰链2）中，该铰链结构域将球状GT3结构域连接到相邻的延伸螺旋束。我们发现，这种变体的表达导致多产和稳定的线粒体拴系，也阻断了内源性野生型线粒体融合。通过这种CMT 2A变体形成线粒体核周簇需要正常的GTdR结构域功能和跨两个膜的线粒体融合蛋白复合物的形成。我们建议，构象动力学介导的铰链2和调节GTP水解被破坏的脯氨酸在S329/S350的取代，这阻止了从拴系到膜融合的进展。因此，我们的数据与丝裂融合蛋白介导的膜融合模型一致，其中铰链2支持从系留复合物进展到膜融合的动力冲程。
Our analysis of a CMT2A-associated mitofusin variant reveals that aberrant mitochondrial tethering results in perinuclear clusters and that conformational dynamics in Hinge 2 are required to progress from membrane tethering to membrane fusion. In vertebrates, mitochondrial outer membrane fusion is mediated by two mitofusin paralogs, Mfn1 and Mfn2, conserved dynamin superfamily proteins. Here, we characterize a variant of mitofusin reported in patients with CMT2A where a serine is replaced with a proline (Mfn2-S350P and the equivalent in Mfn1, S329P). This serine is in a hinge domain (Hinge 2) that connects the globular GTPase domain to the adjacent extended helical bundle. We find that expression of this variant results in prolific and stable mitochondrial tethering that also blocks mitochondrial fusion by endogenous wild-type mitofusin. The formation of mitochondrial perinuclear clusters by this CMT2A variant requires normal GTPase domain function and formation of a mitofusin complex across two membranes. We propose that conformational dynamics mediated by Hinge 2 and regulated by GTP hydrolysis are disrupted by the substitution of proline at S329/S350 and this prevents progression from tethering to membrane fusion. Thus, our data are consistent with a model for mitofusin-mediated membrane fusion where Hinge 2 supports a power stroke to progress from the tethering complex to membrane fusion.
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影响因子：
7.8
作者：
Detmer, Scott A;Chan, David C
通讯作者：
Chan, David C
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作者：
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通讯作者：
Escobar-Henriques, Mafalda
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作者：
Engelhart, Emily A.;Hoppins, Suzanne
通讯作者：
Hoppins, Suzanne
DOI：
10.1083/jcb.200211046
发表时间：
2003-01-20
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Chen H;Detmer SA;Ewald AJ;Griffin EE;Fraser SE;Chan DC
通讯作者：
Chan DC
影响因子：
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作者：
Eisner V;Picard M;Hajnóczky G
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Hajnóczky G