SCF(β-TRCP) suppresses angiogenesis and thyroid cancer cell migration by promoting ubiquitination and destruction of VEGF receptor 2.
SCF(β-TRCP) suppresses angiogenesis and thyroid cancer cell migration by promoting ubiquitination and destruction of VEGF receptor 2.
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DOI：
10.1084/jem.20112446
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发表时间：
2012-07-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wei W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shaik S;Nucera C;Inuzuka H;Gao D;Garnaas M;Frechette G;Harris L;Wan L;Fukushima H;Husain A;Nose V;Fadda G;Sadow PM;Goessling W;North T;Lawler J;Wei W
E3 泛素连接酶 β-TRCP 与酪蛋白激酶 I 协同作用，驱动 VEGFR2 泛素化和降解，并使人乳头状甲状腺癌细胞对 VEGFR2 抑制剂索拉非尼产生耐药性。人乳头状甲状腺癌 (PTC) 的发病率正在增加，并且该疾病的侵袭性亚型对血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 抑制剂的治疗具有耐药性。 VEGFR2 通过触发内皮细胞增殖和迁移来促进血管生成。然而，控制 VEGFR2 体内稳定性的分子机制仍不清楚。此外，VEGFR2 是否影响 PTC 细胞迁移尚不清楚。我们发现泛素 E3 连接酶 SCFβ-TRCP 以酪蛋白激酶 I (CKI) 依赖性方式促进 VEGFR2 泛素化和破坏。 β-TRCP 敲低或 CKI 抑制会导致 VEGFR2 积累，从而导致 VEGFR2 下游信号通路活性增加。 β-TRCP 耗尽的内皮细胞在体外表现出增强的迁移和血管生成。此外，β-TRCP 敲除增加了斑马鱼的血管生成和血管分支。重要的是，我们发现 β-TRCP 蛋白水平与 PTC 血管生成之间呈负相关。我们还表明，β-TRCP 可抑制低分化 PTC 细胞的细胞迁移并降低对 VEGFR2 抑制剂索拉非尼的敏感性。这些结果提供了一种新的生物标志物，可能有助于合理使用酪氨酸激酶抑制剂来治疗难治性 PTC。
The E3 ubiquitin ligase β-TRCP, acting in concert with casein kinase I, drives ubiquitination and degradation of VEGFR2, and renders human papillary thyroid cancer cells resistant to the VEGFR2 inhibitor sorafenib. The incidence of human papillary thyroid cancer (PTC) is increasing and an aggressive subtype of this disease is resistant to treatment with vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) inhibitor. VEGFR2 promotes angiogenesis by triggering endothelial cell proliferation and migration. However, the molecular mechanisms governing VEGFR2 stability in vivo remain unknown. Additionally, whether VEGFR2 influences PTC cell migration is not clear. We show that the ubiquitin E3 ligase SCFβ-TRCP promotes ubiquitination and destruction of VEGFR2 in a casein kinase I (CKI)–dependent manner. β-TRCP knockdown or CKI inhibition causes accumulation of VEGFR2, resulting in increased activity of signaling pathways downstream of VEGFR2. β-TRCP–depleted endothelial cells exhibit enhanced migration and angiogenesis in vitro. Furthermore, β-TRCP knockdown increased angiogenesis and vessel branching in zebrafish. Importantly, we found an inverse correlation between β-TRCP protein levels and angiogenesis in PTC. We also show that β-TRCP inhibits cell migration and decreases sensitivity to the VEGFR2 inhibitor sorafenib in poorly differentiated PTC cells. These results provide a new biomarker that may aid a rational use of tyrosine kinase inhibitors to treat refractory PTC.
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影响因子：
9.2
作者：
Habeck, H;Odenthal, J;Schulte-Merker, S
通讯作者：
Schulte-Merker, S
DOI：
10.1200/jco.2007.15.9566
发表时间：
2008-10-10
期刊：
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
影响因子：
--
作者：
Cohen EE;Rosen LS;Vokes EE;Kies MS;Forastiere AA;Worden FP;Kane MA;Sherman E;Kim S;Bycott P;Tortorici M;Shalinsky DR;Liau KF;Cohen RB
通讯作者：
Cohen RB
影响因子：
10.5
作者：
Jin, JP;Shirogane, T;Harper, JW
通讯作者：
Harper, JW
影响因子：
7.3
作者：
He Y;Zhang H;Yu L;Gunel M;Boggon TJ;Chen H;Min W
通讯作者：
Min W
影响因子：
50.3
作者：
Inuzuka H;Tseng A;Gao D;Zhai B;Zhang Q;Shaik S;Wan L;Ang XL;Mock C;Yin H;Stommel JM;Gygi S;Lahav G;Asara J;Xiao ZX;Kaelin WG Jr;Harper JW;Wei W
通讯作者：
Wei W