Phosphorylation by casein kinase I promotes the turnover of the Mdm2 oncoprotein via the SCF(beta-TRCP) ubiquitin ligase.
Phosphorylation by casein kinase I promotes the turnover of the Mdm2 oncoprotein via the SCF(beta-TRCP) ubiquitin ligase.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2010.06.015
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发表时间：
2010-08-09
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Wei W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Inuzuka H;Tseng A;Gao D;Zhai B;Zhang Q;Shaik S;Wan L;Ang XL;Mock C;Yin H;Stommel JM;Gygi S;Lahav G;Asara J;Xiao ZX;Kaelin WG Jr;Harper JW;Wei W
mdm 2是p53通路的主要负调节因子。在这里，我们报道了Mdm 2在DNA损伤后迅速降解，并且Mdm 2在多个位点被酪蛋白激酶I（CKI）磷酸化，从而触发其与SCFβ-TRCP的相互作用，以及随后的泛素化和破坏。β-TRCP或CKI的失活导致Mdm 2的积累和p53活性的降低，以及对DNA损伤剂诱导的凋亡的抵抗。此外，SCFβ-TRCP依赖的Mdm 2周转也有助于控制持续DNA损伤后重复的p53脉冲。我们的研究结果提供了对控制Mdm 2破坏的信号通路的深入了解，并进一步表明Mdm 2的调节受损导致p53活性减弱，从而促进肿瘤进展。
Mdm2 is the major negative regulator of the p53 pathway. Here we report that Mdm2 is rapidly degraded after DNA damage and that phosphorylation of Mdm2 by Casein Kinase I (CKI) at multiple sites triggers its interaction with, and subsequent ubiquitination and destruction, by SCFβ-TRCP. Inactivation of either β-TRCP or CKI results in accumulation of Mdm2 and decreased p53 activity, and resistance to apoptosis induced by DNA damaging-agents. Moreover, SCFβ-TRCP-dependent Mdm2 turnover also contributes to the control of repeated p53 pulses in response to persistent DNA damage. Our results provide insight into the signaling pathways controlling Mdm2 destruction and further suggest that compromised regulation of Mdm2 results in attenuated p53 activity, thereby facilitating tumor progression.
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