Melatonin suppresses hypoxia-induced migration of HUVECs via inhibition of ERK/Rac1 activation.
Melatonin suppresses hypoxia-induced migration of HUVECs via inhibition of ERK/Rac1 activation.
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褪黑激素通过抑制 ERK/Rac1 激活来抑制缺氧诱导的 HUVEC 迁移
DOI：
10.3390/ijms150814102
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发表时间：
2014-08-13
影响因子：
5.6
通讯作者：
Du J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang L;Zheng J;Xu R;Zhang Y;Gu L;Dong J;Zhu Y;Zhou R;Zheng L;Zhang X;Du J
褪黑素是一种天然产生的激素，具有抗氧化特性，可改善血管内皮功能障碍。在本研究中，我们评估褪黑激素对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）缺氧迁移能力的影响，并进一步研究ERK/Rac1信号是否参与这一过程。在这里，我们发现褪黑激素以剂量依赖的方式抑制缺氧刺激的缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)的表达和细胞迁移。在机制上，褪黑素抑制了缺氧条件下HUVECs膜上Rac1和F-actin的共定位。此外，Rac1突变体Rac1- t17n的异位表达抑制了HIF-1α的表达和细胞在缺氧条件下的迁移，但Rac1突变体Rac1- v12的组成性激活恢复了HIF-1α的表达，阻止了褪黑素对细胞迁移的抑制。此外，褪黑素在HUVECs中的抗rac1作用似乎与其抑制ERK磷酸化有关，而与抑制PI3k/Akt信号通路无关。综上所述，我们的研究表明，褪黑激素通过阻断ERK/Rac1激活和随后的HIF-1α上调，对缺氧HUVECs具有抗迁移作用。
Melatonin, a naturally-occurring hormone, possesses antioxidant properties and ameliorates vascular endothelial dysfunction. In this study, we evaluate the impact of melatonin on the migratory capability of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) to hypoxia and further investigate whether ERK/Rac1 signaling is involved in this process. Here, we found that melatonin inhibited hypoxia-stimulated hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) expression and cell migration in a dose-dependent manner. Mechanistically, melatonin inhibited Rac1 activation and suppressed the co-localized Rac1 and F-actin on the membrane of HUVECs under hypoxic condition. In addition, the blockade of Rac1 activation with ectopic expression of an inactive mutant form of Rac1-T17N suppressed HIF-1α expression and cell migration in response to hypoxia, as well, but constitutive activation of Rac1 mutant Rac1-V12 restored HIF-1α expression, preventing the inhibition of melatonin on cell migration. Furthermore, the anti-Rac1 effect of melatonin in HUVECs appeared to be associated with its inhibition of ERK phosphorylation, but not that of the PI3k/Akt signaling pathway. Taken together, our work indicates that melatonin exerts an anti-migratory effect on hypoxic HUVECs by blocking ERK/Rac1 activation and subsequent HIF-1α upregulation.
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