β2 Adrenergic-Neurotrophin Feedforward Loop Promotes Pancreatic Cancer.
β2 Adrenergic-Neurotrophin Feedforward Loop Promotes Pancreatic Cancer.
复制标题
DOI：
10.1016/j.ccell.2017.11.007
复制
发表时间：
2018-01-08
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Wang TC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Renz BW;Takahashi R;Tanaka T;Macchini M;Hayakawa Y;Dantes Z;Maurer HC;Chen X;Jiang Z;Westphalen CB;Ilmer M;Valenti G;Mohanta SK;Habenicht AJR;Middelhoff M;Chu T;Nagar K;Tailor Y;Casadei R;Di Marco M;Kleespies A;Friedman RA;Remotti H;Reichert M;Worthley DL;Neumann J;Werner J;Iuga AC;Olive KP;Wang TC
儿茶酚胺刺激上皮细胞增殖，但交感神经信号在胰腺导管腺癌（PDAC）中的作用知之甚少。儿茶酚胺促进ADRB 2依赖的PDAC的发展，神经生长因子（NGF）的分泌，和胰腺神经密度。胰腺Ngf过表达加速LSL-Kras+/G12 D; Pdx 1-Cre（KC）小鼠的肿瘤发展。ADRB 2阻断剂与吉西他滨联合使用可降低NGF表达和神经密度，并增加LSL-Kras+/G12 D; LSL-Trp 53 +/R172 H; Pdx 1-Cre（KPC）小鼠的存活率。用Trk抑制剂与吉西他滨一起治疗也增加了KPC小鼠的存活率。对PDAC患者队列的分析揭示了BDNF表达、神经密度和使用非选择性β受体阻滞剂的患者生存率增加之间的相关性。这些发现表明，儿茶酚胺驱动前馈回路，从而上调神经营养因子增加交感神经支配和局部去甲肾上腺素积累。Renz等人表明，去甲肾上腺素（NE）促进ADRB 2依赖性胰腺导管腺癌的发展和神经营养因子（NT）的分泌，进而促进肿瘤神经支配，导致NE和肿瘤生长增加。阻断ADRB 2或NT受体可提高吉西他滨的治疗效果。
Catecholamines stimulate epithelial proliferation, but the role of sympathetic nerve signaling in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is poorly understood. Catecholamines promoted ADRB2 dependent PDAC development, nerve growth factor (NGF) secretion, and pancreatic nerve density. Pancreatic Ngf overexpression accelerated tumor development in LSL-Kras+/G12D;Pdx1-Cre (KC) mice. ADRB2 blockade together with gemcitabine reduced NGF expression and nerve density, and increased survival of LSL-Kras+/G12D;LSL-Trp53+/R172H;Pdx1-Cre (KPC) mice. Therapy with a Trk-inhibitor together with gemcitabine also increased survival of KPC mice. Analysis of PDAC patient cohorts revealed a correlation between BDNF expression, nerve density, and increased survival of patients on non-selective β-blockers. These findings suggest that catecholamines drive a feed-forward loop, whereby upregulation of neurotrophins increases sympathetic innervation and local norepinephrine accumulation. Renz et al. show that norepinephrine (NE) promotes ADRB2-dependent pancreatic ductal adenocarcinoma development and secretion of neurotrophins (NT), which in turn promote tumor innervation leading to increased NE and tumor growth. Blockade of ADRB2 or NT receptors improves gemcitabine’s therapeutic effect.
登录
查看更多内容
影响因子：
8.8
作者：
Borden P;Houtz J;Leach SD;Kuruvilla R
通讯作者：
Kuruvilla R
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
5.7
作者：
Guo, Kun;Ma, Qingyong;Xie, Keping
通讯作者：
Xie, Keping
影响因子：
45.3
作者：
Barron, Thomas I.;Connolly, Roisin M.;Visvanathan, Kala
通讯作者：
Visvanathan, Kala
影响因子：
29.4
作者：
Ceyhan, Gueralp O.;Bergmann, Frank;Friess, Helmut
通讯作者：
Friess, Helmut