Impairment of IgG Fc functions promotes tumor progression and suppresses NK cell antitumor actions.
Impairment of IgG Fc functions promotes tumor progression and suppresses NK cell antitumor actions.
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DOI：
10.1038/s42003-022-03931-7
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发表时间：
2022-09-14
影响因子：
5.9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
自然杀伤（NK）细胞通过将NK细胞上的FcγR与IgG-Fc交联来介导癌细胞的抗体依赖性细胞毒性杀伤。研究表明，单铰链切割的IgG（scIgG）具有功能失调的Fc，并且不能与免疫细胞上的Fcγ R结合。然而，关于scIgG如何影响肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫的知之甚少。在这项研究中，我们揭示了肿瘤scIgG与乳腺癌患者（n = 547）的肿瘤进展和不良结局的显著相关性。使用多种小鼠肿瘤模型，我们证明了肿瘤scIgG降低了NK细胞的细胞毒性活性，并导致侵袭性肿瘤进展。我们进一步表明，抗铰链特异性单克隆抗体（AHA）通过提供功能性Fc和恢复NK细胞细胞的细胞毒性活性来挽救scIgG中功能失调的Fc。这些发现指出了一种新的免疫策略，以增强Fc与Fcγ R的结合，从而激活抗癌免疫。肿瘤中的单铰链切割抗体（scIgG）抑制NK细胞细胞毒性活性并导致更具侵袭性的肿瘤进展，这可以通过用抗铰链抗体靶向scIgG中的新表位来挽救。
Natural killer (NK) cells mediate antibody dependent cytotoxic killing of cancer cells via cross-linking FcγR on NK cells with IgG-Fc. Studies have shown that the single-hinge cleaved IgGs (scIgGs) have dysfunctional Fc and failed engagement with FcγRs on immune cells. However, little is known about how scIgGs impact on antitumor immunity in the tumor microenvironment. In this study, we revealed a significant association of tumor scIgGs with tumor progression and poor outcomes of breast cancer patients (n = 547). Using multiple mouse tumor models, we demonstrated that tumor scIgGs reduced NK cell cytotoxic activities and resulted in aggressive tumor progression. We further showed that an anti-hinge specific monoclonal antibody (AHA) rescued the dysfunctional Fc in scIgGs by providing a functional Fc and restored NK cell cytotoxic activity. These findings point to a novel immunotherapeutic strategy to enhance Fc engagement with FcγRs for activation of anticancer immunity. Single-hinge cleaved antibodies (scIgGs) in tumors damped NK cell cytotoxic activities and resulted in more aggressive tumor progression, which can be rescued by targeting the neoepitope in scIgGs with an anti-hinge antibody.
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曲妥珠单抗较低铰链内的单个蛋白水解裂解可降低免疫效应子功能和体内功效。
DOI：
10.1186/bcr3240
发表时间：
2012-08-08
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Fan X;Brezski RJ;Fa M;Deng H;Oberholtzer A;Gonzalez A;Dubinsky WP;Strohl WR;Jordan RE;Zhang N;An Z
通讯作者：
An Z
影响因子：
64.5
作者：
Gauthier, Laurent;Morel, Ariane;Vivier, Eric
通讯作者：
Vivier, Eric
DOI：
10.1186/s13058-018-0972-4
发表时间：
2018-06-01
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Hsiao HC;Fan X;Jordan RE;Zhang N;An Z
通讯作者：
An Z
影响因子：
5.7
作者：
Fan, Xuejun;Brezski, Randall J.;An, Zhiqiang
通讯作者：
An, Zhiqiang
影响因子：
82.9
作者：
Binnewies M;Roberts EW;Kersten K;Chan V;Fearon DF;Merad M;Coussens LM;Gabrilovich DI;Ostrand-Rosenberg S;Hedrick CC;Vonderheide RH;Pittet MJ;Jain RK;Zou W;Howcroft TK;Woodhouse EC;Weinberg RA;Krummel MF
通讯作者：
Krummel MF