Inhibitory Kappa B Kinase α (IKKα) Inhibitors That Recapitulate Their Selectivity in Cells against Isoform-Related Biomarkers.
Inhibitory Kappa B Kinase α (IKKα) Inhibitors That Recapitulate Their Selectivity in Cells against Isoform-Related Biomarkers.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.7b00484
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发表时间：
2017-08-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Mackay SP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anthony NG;Baiget J;Berretta G;Boyd M;Breen D;Edwards J;Gamble C;Gray AI;Harvey AL;Hatziieremia S;Ho KH;Huggan JK;Lang S;Llona-Minguez S;Luo JL;McIntosh K;Paul A;Plevin RJ;Robertson MN;Scott R;Suckling CJ;Sutcliffe OB;Young LC;Mackay SP
IKKβ在经典的NF-κ B通路中起着重要作用，这一通路已被广泛表征。IKKα在非经典NF-κ B通路中的作用，以及在经典通路中作为IKKβ复合物的作用，还不太清楚。其中一个主要原因是缺乏设计为IKKα而不是IKKβ选择性抑制剂的化学工具。在此，我们首次报道了一系列新的、有效的、选择性的IKKα抑制剂。我们通过抑制非经典NF-κ B通路中IKKα驱动的p100磷酸化而不影响经典通路中IKKβ依赖性IKappa-Bα丢失，证明了U2 OS细胞中IKKα的有效靶点结合和选择性。这些化合物代表了第一个化学工具，可用于进一步表征IKKα在细胞信号传导中的作用，将其与IKKβ分开，并验证其本身作为炎症性疾病的靶点。
IKKβ plays a central role in the canonical NF-kB pathway, which has been extensively characterized. The role of IKKα in the noncanonical NF-kB pathway, and indeed in the canonical pathway as a complex with IKKβ, is less well understood. One major reason for this is the absence of chemical tools designed as selective inhibitors for IKKα over IKKβ. Herein, we report for the first time a series of novel, potent, and selective inhibitors of IKKα. We demonstrate effective target engagement and selectivity with IKKα in U2OS cells through inhibition of IKKα-driven p100 phosphorylation in the noncanonical NF-kB pathway without affecting IKKβ-dependent IKappa-Bα loss in the canonical pathway. These compounds represent the first chemical tools that can be used to further characterize the role of IKKα in cellular signaling, to dissect this from IKKβ and to validate it in its own right as a target in inflammatory diseases.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.6
作者：
JONES, G;WILLETT, P;GLEN, RC
通讯作者：
GLEN, RC
DOI：
10.1083/jcb.201301001
发表时间：
2013-08-05
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Liou GY;Döppler H;Necela B;Krishna M;Crawford HC;Raimondo M;Storz P
通讯作者：
Storz P
影响因子：
3.7
作者：
Döppler H;Liou GY;Storz P
通讯作者：
Storz P
影响因子：
2.7
作者：
Craft, JW;Legge, GB
通讯作者：
Legge, GB