Analysis of interleukin-21-induced Prdm1 gene regulation reveals functional cooperation of STAT3 and IRF4 transcription factors.
Analysis of interleukin-21-induced Prdm1 gene regulation reveals functional cooperation of STAT3 and IRF4 transcription factors.
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DOI：
10.1016/j.immuni.2009.10.008
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发表时间：
2009-12-18
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Leonard WJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kwon H;Thierry-Mieg D;Thierry-Mieg J;Kim HP;Oh J;Tunyaplin C;Carotta S;Donovan CE;Goldman ML;Tailor P;Ozato K;Levy DE;Nutt SL;Calame K;Leonard WJ
白细胞介素-21 （IL-21）是一种多效性细胞因子，可诱导转录因子BLIMP1（由Prdm1编码）的表达，调节浆细胞分化和T细胞稳态。我们在Prdm1的下游发现了一个IL-21应答元件，该元件结合转录因子STAT3和IRF4，这两个转录因子是优化Prdm1表达所必需的。STAT3-和IRF4结合位点的全基因组ChIP-Seq图谱显示，大多数il -21诱导的STAT3结合区域也在体内结合IRF4，进一步揭示了Prdm1中关键的非规范TTCnnnTAA GAS基序被广泛用于STAT3的结合。将全基因组表达阵列数据与结合位点进行比较发现，大多数il -21调节基因与STAT3- irf4组合位点相关，而不是与单纯的STAT3位点相关。相应地，对Irf4−/−T细胞的ChIP-Seq分析显示，IL-21处理后，STAT3结合显著减少，Irf4−/−小鼠体内IL-21诱导的Tfh细胞分化受损。这些结果揭示了STAT3和IRF4广泛的协同基因调控。
Interleukin-21 (IL-21) is a pleiotropic cytokine that induces expression of transcription factor BLIMP1 (encoded by Prdm1), which regulates plasma cell differentiation and T cell homeostasis. We identified an IL-21 response element downstream of Prdm1 that binds the transcription factors STAT3 and IRF4, which are required for optimal Prdm1 expression. Genome-wide ChIP-Seq mapping of STAT3- and IRF4-binding sites showed that most regions with IL-21-induced STAT3 binding also bound IRF4 in vivo and furthermore revealed that the noncanonical TTCnnnTAA GAS motif critical in Prdm1 was broadly used for STAT3 binding. Comparing genome-wide expression array data to binding sites revealed that most IL-21-regulated genes were associated with combined STAT3-IRF4 sites rather than pure STAT3 sites. Correspondingly, ChIP-Seq analysis of Irf4−/− T cells showed greatly diminished STAT3 binding after IL-21 treatment, and Irf4−/− mice showed impaired IL-21-induced Tfh cell differentiation in vivo. These results reveal broad cooperative gene regulation by STAT3 and IRF4.
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