Chronic activation of tubulin tyrosination in HCM mice and human iPSC-engineered heart tissues improves heart function.
Chronic activation of tubulin tyrosination in HCM mice and human iPSC-engineered heart tissues improves heart function.
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HCM 小鼠和人类 iPSC 工程心脏组织中微管蛋白酪氨酸化的慢性激活可改善心脏功能。
DOI：
10.1101/2023.05.25.542365
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发表时间：
2024
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
vanderVelden,J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pietsch,Niels;Chen,ChristinaYingxian;Kupsch,Svenja;Bacmeister,Lucas;Geertz,Birgit;Herera-Rivero,Marisol;Voß,Hanna;Krämer,Elisabeth;Braren,Ingke;Westermann,Dirk;Schlüter,Hartmut;Mearini,Giulia;Schlossarek,Saskia;vanderVelden,J
肥厚型心肌病 (HCM) 是最常见的心脏遗传性疾病，由肌节基因变异引起，与左心室 (LV) 肥厚和舒张功能障碍相关。最近发现，心力衰竭中 α-微管蛋白脱酪氨酸 (dTyr-tub) 显着升高，微管网络的作用引起了人们的兴趣。通过抑制去酪氨酸酶（VASH/SVBP 复合物）或激活酪氨酸酶（微管蛋白酪氨酸连接酶，TTL）来减少 dTyr-tub 显着改善人类衰竭心肌细胞的收缩性并降低硬度，从而为 HCM 治疗提供了新的视角。在这项研究中，我们测试了靶向 dTyr-tub 对 HCM 小鼠模型、Mybpc3 靶向敲入 (KI) 小鼠以及人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的心肌细胞和缺乏 SVBP 或 TTL 的工程心脏组织 (EHT) 的影响。 TTL 基因转移在野生型 (WT) 小鼠和大鼠以及成年 KI 小鼠中进行了测试。我们证明，i) TTL 剂量依赖性地降低 dTyr-tub 并改善收缩性，而不影响 WT 心肌细胞的胞质钙瞬变； ii) TTL 部分改善 KI 小鼠的左心室功能和舒张期充盈，降低僵硬度并使心输出量和每搏输出量正常化； iii) TTL 在 KI 小鼠中诱导多种微管蛋白的显着转录和翻译； iv) TTL 调节 KI 小鼠线粒体、Z 盘、核糖体、闰盘、溶酶体和细胞骨架成分的 mRNA 或蛋白质水平； v) 与 WT EHT 相比，SVBP-KO 和 TTL-KO EHT 分别表现出低和高 dTyr-tub 水平、更高和更低的收缩力以及增强和延长的松弛。 RNA-seq 和质谱分析揭示了 SVBP-KO 与 TTL-KO EHT 中心肌细胞成分和通路的明显富集。这项研究提供的证据表明，减少 dTyr-tub 可以改善 HCM 小鼠心脏和人类 EHT 的功能，并有望针对心脏病中的非肌节细胞骨架。
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common cardiac genetic disorder caused by sarcomeric gene variants and associated with left ventricular (LV) hypertrophy and diastolic dysfunction. The role of the microtubule network has recently gained interest with the findings that α-tubulin detyrosination (dTyr-tub) is markedly elevated in heart failure. Reduction of dTyr-tub by inhibition of the detyrosinase (VASH/SVBP complex) or activation of the tyrosinase (tubulin tyrosine ligase, TTL) markedly improved contractility and reduced stiffness in human failing cardiomyocytes, and thus poses a new perspective for HCM treatment. In this study, we tested the impact of targeting dTyr-tub in a mouse model of HCM, the Mybpc3-targeted knock-in (KI) mice, and in human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived cardiomyocytes and engineered heart tissues (EHTs) deficient in SVBP or TTL. TTL gene transfer was tested in wild-type (WT) mice and rats and in adult KI mice. We show that i) TTL dose-dependently reduced dTyr-tub and improved contractility without affecting cytosolic calcium transients in WT cardiomyocytes; ii) TTL partially improved LV function and diastolic filling, reduced stiffness and normalized cardiac output and stroke volume in KI mice; iii) TTL induced a marked transcription and translation of several tubulins in KI mice; iv) TTL modulated mRNA or protein levels of components of mitochondria, Z-disc, ribosome, intercalated disc, lysosome and cytoskeleton in KI mice; v) SVBP-KO and TTL-KO EHTs exhibited low and high dTyr-tub levels, higher and lower force of contraction and enhanced and prolonged relaxation than in WT EHTs, respectively. RNA-seq and mass spectrometry analysis revealed distinct enrichment of cardiomyocyte components and pathways in SVBP-KO vs. TTL-KO EHTs. This study provides evidence that reducing dTyr-tub improves function in HCM mouse hearts and human EHTs and holds promise for targeting the non-sarcomeric cytoskeleton in heart disease.
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J. Kokkonen;P. Kovanen
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