Multi-ancestry Polygenic Mechanisms of Type 2 Diabetes Elucidate Disease Processes and Clinical Heterogeneity.
Multi-ancestry Polygenic Mechanisms of Type 2 Diabetes Elucidate Disease Processes and Clinical Heterogeneity.
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2 型糖尿病的多祖先多基因机制阐明了疾病过程和临床异质性。
DOI：
10.1101/2023.09.28.23296294
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ma
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smith,Kirk;Deutsch,AaronJ;McGrail,Carolyn;Kim,Hyunkyung;Hsu,Sarah;Mandla,Ravi;Schroeder,PhilipH;Westerman,KennethE;Szczerbinski,Lukasz;Majarian,TimothyD;Kaur,Varinderpal;Williamson,Alice;Claussnitzer,Melina;Florez,JoseC;Ma
通过分析包括非欧洲人群在内的不同群体的遗传数据，我们确定了2型糖尿病（T2D）的遗传亚型。我们对650个T2D相关的遗传变异进行了软聚类，捕获了具有不同心脏代谢特征关联的已知和新的T2D亚型。这12个基因簇在单细胞调控区显著富集。从聚类中得出的多基因得分在不同祖先群体之间的分布存在差异，包括东亚祖先中与脂肪营养不良相关的多基因风险的比例显着更高。欧洲亚群BMI为30 kg/m2，东亚亚群BMI为24.2 (22.9-25.5)kg/m2时，T2D风险相等；在调整集群特异性遗传风险后，东亚组的等效BMI阈值增加到28.5 (27.1-30.0)kg/m2，解释了大约75%的BMI阈值差异。因此，这些多祖先T2D遗传亚型包含了更广泛的生物学机制，并有助于解释T2D风险概况中与祖先相关的差异。
We identified genetic subtypes of type 2 diabetes (T2D) by analyzing genetic data from diverse groups, including non-European populations. We implemented soft clustering with 650 T2D-associated genetic variants, capturing known and novel T2D subtypes with distinct cardiometabolic trait associations. The twelve genetic clusters were distinctively enriched for single-cell regulatory regions. Polygenic scores derived from the clusters differed in distribution between ancestry groups, including a significantly higher proportion of lipodystrophy-related polygenic risk in East Asian ancestry. T2D risk was equivalent at a BMI of 30 kg/m2 in the European subpopulation and 24.2 (22.9–25.5) kg/m2 in the East Asian subpopulation; after adjusting for cluster-specific genetic risk, the equivalent BMI threshold increased to 28.5 (27.1–30.0) kg/m2 in the East Asian group, explaining about 75% of the difference in BMI thresholds. Thus, these multi-ancestry T2D genetic subtypes encompass a broader range of biological mechanisms and help explain ancestry-associated differences in T2D risk profiles.
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