A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS.
A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS.
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DOI：
10.1038/s41590-021-00951-z
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发表时间：
2021-07
影响因子：
30.5
通讯作者：
Morio T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yamashita M;Kuehn HS;Okuyama K;Okada S;Inoue Y;Mitsuiki N;Imai K;Takagi M;Kanegane H;Takeuchi M;Shimojo N;Tsumura M;Padhi AK;Zhang KYJ;Boisson B;Casanova JL;Ohara O;Rosenzweig SD;Taniuchi I;Morio T
在这里，我们报告了一种人类遗传性适应性免疫功能障碍，主要表现为B细胞分化缺陷，由杂合IKZF 3错义变体引起，导致编码的AIOLOS蛋白的DNA结合结构域内的甘氨酸到精氨酸的替换。使用携带相应变体并重现B和T细胞表型的小鼠，我们表明突变的AIOLOS同源二聚体和AIOLOS-IKAROS异源二聚体不结合典型的AIOLOS/IKAROS DNA序列。此外，含有一个突变AIOLOS的同源二聚体和异源二聚体结合到缺乏两个典型基序的基因组区域。然而，从突变体AIOLOS中去除二聚化能力恢复了B细胞发育。因此，适应性免疫缺陷是由AIOLOS变体劫持IKAROS功能引起的。异源二聚体干扰是一种新的常染色体显性遗传机制，通过异源二聚体伴侣的突变损害蛋白质功能，导致先天性免疫缺陷。
Here, we report a human-inherited impaired adaptive immunity disorder, which predominantly manifested as a B cell differentiation defect, caused by a heterozygous IKZF3 missense variant, resulting in a glycine to arginine replacement within the DNA binding domain of the encoded AIOLOS protein. Using mice that bear the corresponding variant and recapitulate the B and T cell phenotypes, we show that the mutant AIOLOS homodimers and AIOLOS–IKAROS heterodimers did not bind the canonical AIOLOS/IKAROS DNA sequence. Additionally, homodimers and heterodimers containing one mutant AIOLOS bound to genomic regions lacking both canonical motifs. However, the removal of the dimerization capacity from mutant AIOLOS restored B cell development. Hence, the adaptive immunity defect is caused by the AIOLOS variant hijacking IKAROS function. Heterodimeric interference is a novel mechanism of autosomal dominance that causes inborn errors of immunity by impairing protein function via the mutation of its heterodimeric partner.
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影响因子：
7.3
作者：
Ott de Bruin LM;Volpi S;Musunuru K
通讯作者：
Musunuru K
DOI：
10.1056/nejmoa1512234
发表时间：
2016-03-17
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Kuehn HS;Boisson B;Cunningham-Rundles C;Reichenbach J;Stray-Pedersen A;Gelfand EW;Maffucci P;Pierce KR;Abbott JK;Voelkerding KV;South ST;Augustine NH;Bush JS;Dolen WK;Wray BB;Itan Y;Cobat A;Sorte HS;Ganesan S;Prader S;Martins TB;Lawrence MG;Orange JS;Calvo KR;Niemela JE;Casanova JL;Fleisher TA;Hill HR;Kumánovics A;Conley ME;Rosenzweig SD
通讯作者：
Rosenzweig SD
DOI：
10.1126/science.1243292
发表时间：
2013-11-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Angulo I;Vadas O;Garçon F;Banham-Hall E;Plagnol V;Leahy TR;Baxendale H;Coulter T;Curtis J;Wu C;Blake-Palmer K;Perisic O;Smyth D;Maes M;Fiddler C;Juss J;Cilliers D;Markelj G;Chandra A;Farmer G;Kielkowska A;Clark J;Kracker S;Debré M;Picard C;Pellier I;Jabado N;Morris JA;Barcenas-Morales G;Fischer A;Stephens L;Hawkins P;Barrett JC;Abinun M;Clatworthy M;Durandy A;Doffinger R;Chilvers ER;Cant AJ;Kumararatne D;Okkenhaug K;Williams RL;Condliffe A;Nejentsev S
通讯作者：
Nejentsev S
影响因子：
64.8
作者：
Mullighan, Charles G.;Goorha, Salil;Downing, James R.
通讯作者：
Downing, James R.
影响因子：
20.3
作者：
Kuehn, Hye Sun;Niemela, Julie E.;Rosenzweig, Sergio D.
通讯作者：
Rosenzweig, Sergio D.