Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage.
Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage.
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DOI：
10.1126/science.1243292
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发表时间：
2013-11-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Nejentsev S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Angulo I;Vadas O;Garçon F;Banham-Hall E;Plagnol V;Leahy TR;Baxendale H;Coulter T;Curtis J;Wu C;Blake-Palmer K;Perisic O;Smyth D;Maes M;Fiddler C;Juss J;Cilliers D;Markelj G;Chandra A;Farmer G;Kielkowska A;Clark J;Kracker S;Debré M;Picard C;Pellier I;Jabado N;Morris JA;Barcenas-Morales G;Fischer A;Stephens L;Hawkins P;Barrett JC;Abinun M;Clatworthy M;Durandy A;Doffinger R;Chilvers ER;Cant AJ;Kumararatne D;Okkenhaug K;Williams RL;Condliffe A;Nejentsev S
基因突变导致原发性免疫缺陷（PID），易感染。在这里，我们描述了活化PI 3 K-δ综合征（APDS），一种与P110δ蛋白中的显性功能获得性突变E1021 K相关的PID，P110 δ蛋白是由PIK 3CD基因编码的磷酸肌醇3-激酶δ（PI 3 K δ）的催化亚基。我们在来自7个无关家族的17名患者中发现了E1021 K，但在3,346名健康受试者中没有发现。APDS的特征为反复呼吸道感染、进行性气道损伤、淋巴细胞减少、循环过渡性B细胞增加、血清中IgM水平升高和IgG 2水平降低以及疫苗应答受损。E1021 K突变增强了p110δ的膜结合和激酶活性。患者来源的淋巴细胞具有增加的磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸和磷酸化AKT蛋白水平，并且易于活化诱导的细胞死亡。选择性p110δ抑制剂IC 87114和GS-1101在体外降低了突变酶的活性，这表明APDS患者的治疗方法。
Genetic mutations cause primary immunodeficiencies (PIDs), which predispose to infections. Here we describe Activated PI3K-δ Syndrome (APDS), a PID associated with a dominant gain-of-function mutation E1021K in the p110δ protein, the catalytic subunit of phosphoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ), encoded by the PIK3CD gene. We found E1021K in 17 patients from seven unrelated families, but not among 3,346 healthy subjects. APDS was characterized by recurrent respiratory infections, progressive airway damage, lymphopenia, increased circulating transitional B cells, increased IgM and reduced IgG2 levels in serum and impaired vaccine responses. The E1021K mutation enhanced membrane association and kinase activity of p110δ. Patient-derived lymphocytes had increased levels of phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate and phosphorylated AKT protein and were prone to activation-induced cell death. Selective p110δ inhibitors IC87114 and GS-1101 reduced the activity of the mutant enzyme in vitro, suggesting a therapeutic approach for patients with APDS.
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影响因子：
29.7
作者：
Okkenhaug K
通讯作者：
Okkenhaug K
DOI：
10.1073/pnas.0908444106
发表时间：
2009-10-06
影响因子：
11.1
作者：
Mandelker, Diana;Gabelli, Sandra B.;Amzel, L. Mario
通讯作者：
Amzel, L. Mario
影响因子：
20.3
作者：
Condliffe, AM;Davidson, K;Hawkins, PT
通讯作者：
Hawkins, PT
影响因子：
14.8
作者：
Knight, Zachary A.;Feldman, Morri E.;Shokat, Kevan M.
通讯作者：
Shokat, Kevan M.
蛋白激酶样超家族的结构进化。
影响因子：
4.3
作者：
Scheeff, ED;Bourne, PE
通讯作者：
Bourne, PE