Somatic hypermutation as a generator of antinuclear antibodies in a murine model of systemic autoimmunity.
Somatic hypermutation as a generator of antinuclear antibodies in a murine model of systemic autoimmunity.
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DOI：
10.1084/jem.20092712
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发表时间：
2010-09-27
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wysocki LJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo W;Smith D;Aviszus K;Detanico T;Heiser RA;Wysocki LJ
系统性红斑狼疮(SLE)的特点是高亲和力的抗核抗体(ANA)，几乎肯定是T细胞依赖的免疫反应的产物。ANA第三互补决定区(CDR3)的关键氨基酸是来自V(D)J重组还是体细胞超突变(SHM)尚不清楚。我们研究了一种SLE小鼠模型，在该模型中，ANA V区域内的所有体细胞突变，包括CDR3中的体细胞突变，都可以明确地识别出来。突变逆转分析表明，ANA主要来自非自身反应性B细胞，通过SHM使免疫球蛋白基因多样化。这个模型提供的分辨率使我们能够证明一个ANA克隆是在VH基因替换事件后由SHM产生的。产生精氨酸替换的突变很常见，主要(66%)是由两个密码子的碱基变化引起的：AGC和AGT。这些密码子在小鼠和人类的V基因谱系中含量丰富。我们的发现揭示了SHM在ANA发展中的主要作用，并强调了自我耐受检查点在突变后B细胞分化阶段的重要性。
Systemic lupus erythematosus (SLE) is characterized by high-avidity IgG antinuclear antibodies (ANAs) that are almost certainly products of T cell–dependent immune responses. Whether critical amino acids in the third complementarity-determining region (CDR3) of the ANA originate from V(D)J recombination or somatic hypermutation (SHM) is not known. We studied a mouse model of SLE in which all somatic mutations within ANA V regions, including those in CDR3, could be unequivocally identified. Mutation reversion analyses revealed that ANA arose predominantly from nonautoreactive B cells that diversified immunoglobulin genes via SHM. The resolution afforded by this model allowed us to demonstrate that one ANA clone was generated by SHM after a VH gene replacement event. Mutations producing arginine substitutions were frequent and arose largely (66%) from base changes in just two codons: AGC and AGT. These codons are abundant in the repertoires of mouse and human V genes. Our findings reveal the predominant role of SHM in the development of ANA and underscore the importance of self-tolerance checkpoints at the postmutational stage of B cell differentiation.
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影响因子：
3.6
作者：
Kalsi, JK;Martin, ACR;Isenberg, DA
通讯作者：
Isenberg, DA
影响因子：
32.4
作者：
Hande, S;Notidis, E;Manser, T
通讯作者：
Manser, T
DOI：
10.1016/0090-1229(84)90061-8
发表时间：
1984-01-01
期刊：
CLINICAL IMMUNOLOGY AND IMMUNOPATHOLOGY
影响因子：
--
作者：
DANG, H;HARBECK, RJ
通讯作者：
HARBECK, RJ
影响因子：
3.6
作者：
Haley, J;Mason, LJ;Rahman, A
通讯作者：
Rahman, A
影响因子：
3.6
作者：
Jang, YJ;Sanford, D;Stollar, BD
通讯作者：
Stollar, BD