Obatoclax Rescues FUS-ALS Phenotypes in iPSC-Derived Neurons by Inducing Autophagy.
Obatoclax Rescues FUS-ALS Phenotypes in iPSC-Derived Neurons by Inducing Autophagy.
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DOI：
10.3390/cells12182247
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发表时间：
2023-09-11
期刊：
影响因子：
6
通讯作者：
Sterneckert, Jared
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bautista, Cristina Marisol Castillo;Eismann, Kristin;Gentzel, Marc;Pelucchi, Silvia;Mertens, Jerome;Walters, Hannah E.;Yun, Maximina H.;Sterneckert, Jared
衰老与蛋白质动态平衡的破坏有关，并导致多种疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)。恢复蛋白质动态平衡和保护神经元免受诸如肌萎缩侧索硬化症等与年龄相关的疾病的一种策略是抑制自噬。BECN1是自噬的主要调节者；然而，BCL2通过BH3结构域介导的相互作用来抑制BECN1。我们使用突变的FUS引起的ALS的诱导多能干细胞模型来鉴定一个小分子BH3模拟物，它破坏了BECN1-BCL2的相互作用。我们确定Obtoclax是一种脑穿透性候选药物，可以通过降低细胞质FUS水平、恢复蛋白质稳态和减少变性来挽救纳摩尔浓度的神经元。蛋白质组学数据表明，Obtoclax通过多种机制保护神经元。因此，obtoclax是一种可能用于ALS治疗的候选药物，并有可能用于与蛋白质稳态缺陷有关的其他与年龄相关的疾病。
Aging is associated with the disruption of protein homeostasis and causally contributes to multiple diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS). One strategy for restoring protein homeostasis and protecting neurons against age-dependent diseases such as ALS is to de-repress autophagy. BECN1 is a master regulator of autophagy; however, is repressed by BCL2 via a BH3 domain-mediated interaction. We used an induced pluripotent stem cell model of ALS caused by mutant FUS to identify a small molecule BH3 mimetic that disrupts the BECN1-BCL2 interaction. We identified obatoclax as a brain-penetrant drug candidate that rescued neurons at nanomolar concentrations by reducing cytoplasmic FUS levels, restoring protein homeostasis, and reducing degeneration. Proteomics data suggest that obatoclax protects neurons via multiple mechanisms. Thus, obatoclax is a candidate for repurposing as a possible ALS therapeutic and, potentially, for other age-associated disorders linked to defects in protein homeostasis.
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影响因子：
2.7
作者：
Fong, TG;Neff, NH;Hadjiconstantinou, M
通讯作者：
Hadjiconstantinou, M
影响因子：
4.5
作者：
Gelino S;Chang JT;Kumsta C;She X;Davis A;Nguyen C;Panowski S;Hansen M
通讯作者：
Hansen M
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-10-0822
发表时间：
2010-08-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Hwang JJ;Kuruvilla J;Mendelson D;Pishvaian MJ;Deeken JF;Siu LL;Berger MS;Viallet J;Marshall JL
通讯作者：
Marshall JL
影响因子：
64.8
作者：
Fernández ÁF;Sebti S;Wei Y;Zou Z;Shi M;McMillan KL;He C;Ting T;Liu Y;Chiang WC;Marciano DK;Schiattarella GG;Bhagat G;Moe OW;Hu MC;Levine B
通讯作者：
Levine B
影响因子：
3.5
作者：
Cheroni, Cristina;Marino, Marianna;Bendotti, Caterina
通讯作者：
Bendotti, Caterina