Understanding molecular consequences of putative drug resistant mutations in Mycobacterium tuberculosis.
Understanding molecular consequences of putative drug resistant mutations in Mycobacterium tuberculosis.
复制标题
DOI：
10.1038/s41598-018-33370-6
复制
发表时间：
2018-10-18
影响因子：
4.6
通讯作者：
Furnham N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Portelli S;Phelan JE;Ascher DB;Clark TG;Furnham N
结核分枝杆菌的基因组研究揭示了与抗结核药物耐药性相关的位点。然而，这些候选基因座内多态性的分子后果仍然知之甚少。为了解决这个问题，我们使用计算工具来量化点突变对三种主要抗结核药物耐药性的影响，即异烟肼 (n = 189)、利福平 (n = 201) 和 D-环丝氨酸 (n = 48)，在其主要靶标 katG、rpoB 和 alr 内。值得注意的是，高发生率突变带来的轻微生物物理效应被认为更容易忍受，而单倍型组合带来的不同结构效应反映了它们功能重要性的差异。此外，高度不稳定的突变（例如alr Y388）凸显了野生型残基的功能重要性。我们的定性分析使我们能够将抗性突变与将热函变化与表型联系起来的理论景观联系起来。这些见解将有助于开发新的抗药性药物，并通过整合到预测工具中，有助于病原体监测。
Genomic studies of Mycobacterium tuberculosis bacteria have revealed loci associated with resistance to anti-tuberculosis drugs. However, the molecular consequences of polymorphism within these candidate loci remain poorly understood. To address this, we have used computational tools to quantify the effects of point mutations conferring resistance to three major anti-tuberculosis drugs, isoniazid (n = 189), rifampicin (n = 201) and D-cycloserine (n = 48), within their primary targets, katG, rpoB, and alr. Notably, mild biophysical effects brought about by high incidence mutations were considered more tolerable, while different structural effects brought about by haplotype combinations reflected differences in their functional importance. Additionally, highly destabilising mutations such as alr Y388, highlighted a functional importance of the wildtype residue. Our qualitative analysis enabled us to relate resistance mutations onto a theoretical landscape linking enthalpic changes with phenotype. Such insights will aid the development of new resistance-resistant drugs and, via an integration into predictive tools, in pathogen surveillance.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.9
作者：
Al-Saeedi M;Al-Hajoj S
通讯作者：
Al-Hajoj S
Arpeggio：用于计算和可视化蛋白质结构中原子间相互作用的Web服务器。
影响因子：
5.6
作者：
Jubb HC;Higueruelo AP;Ochoa-Montaño B;Pitt WR;Ascher DB;Blundell TL
通讯作者：
Blundell TL
影响因子：
14.8
作者：
Kelley LA;Mezulis S;Yates CM;Wass MN;Sternberg MJ
通讯作者：
Sternberg MJ
影响因子：
3.7
作者：
Bernal-Bernal D;Gallego-García A;García-Martínez G;García-Heras F;Jiménez MA;Padmanabhan S;Elías-Arnanz M
通讯作者：
Elías-Arnanz M
影响因子：
30.8
作者：
Comas, Inaki;Borrell, Sonia;Roetzer, Andreas;Rose, Graham;Malla, Bijaya;Kato-Maeda, Midori;Galagan, James;Niemann, Stefan;Gagneux, Sebastien
通讯作者：
Gagneux, Sebastien