The phase separation-dependent FUS interactome reveals nuclear and cytoplasmic function of liquid-liquid phase separation.
The phase separation-dependent FUS interactome reveals nuclear and cytoplasmic function of liquid-liquid phase separation.
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DOI：
10.1093/nar/gkab582
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发表时间：
2021-07-21
影响因子：
14.9
通讯作者：
Ruepp MD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Reber S;Jutzi D;Lindsay H;Devoy A;Mechtersheimer J;Levone BR;Domanski M;Bentmann E;Dormann D;Mühlemann O;Barabino SML;Ruepp MD
蛋白质和 RNA 的液-液相分离 (LLPS) 已成为无膜细胞器形成的驱动力。这种生物分子缩合物具有多种生物学功能并与疾病有关。肉瘤融合蛋白 (FUS) 会经历 LLPS，并且 FUS 突变与运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化症 (ALS-FUS) 存在因果关系。 LLPS 随后的细胞质 FUS 聚集被认为是一种重要的疾病机制。然而，目前尚不清楚 LLPS 如何影响 FUS 在细胞中的行为，例如它的相互作用组。因此，我们开发了一种方法，可以从细胞裂解液中纯化含有 LLPS FUS 的液滴。我们观察到相互作用组的显着变化，具体取决于其生物物理状态。非 LLPS FUS 主要与参与前 mRNA 加工的因子相互作用，而 LLPS FUS 主要与参与染色质重塑和 DNA 损伤修复的蛋白质结合。有趣的是，LLPS FUS 也强烈富集了线粒体因子，这为在 ALS-FUS 小鼠模型中观察到的线粒体基因表达变化提供了潜在的解释。总之，我们提出了一种研究相分离蛋白相互作用组的方法，并提供了 LLPS 塑造 FUS 相互作用组的证据，并对功能和疾病产生影响。
Liquid–liquid phase separation (LLPS) of proteins and RNAs has emerged as the driving force underlying the formation of membrane-less organelles. Such biomolecular condensates have various biological functions and have been linked to disease. The protein Fused in Sarcoma (FUS) undergoes LLPS and mutations in FUS have been causally linked to the motor neuron disease Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS-FUS). LLPS followed by aggregation of cytoplasmic FUS has been proposed to be a crucial disease mechanism. However, it is currently unclear how LLPS impacts the behaviour of FUS in cells, e.g. its interactome. Hence, we developed a method allowing for the purification of LLPS FUS-containing droplets from cell lysates. We observe substantial alterations in the interactome, depending on its biophysical state. While non-LLPS FUS interacts mainly with factors involved in pre-mRNA processing, LLPS FUS predominantly binds to proteins involved in chromatin remodelling and DNA damage repair. Interestingly, also mitochondrial factors are strongly enriched with LLPS FUS, providing a potential explanation for the observed changes in mitochondrial gene expression in mouse models of ALS-FUS. In summary, we present a methodology to investigate the interactomes of phase separating proteins and provide evidence that LLPS shapes the FUS interactome with implications for function and disease.
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