Unusual Reactivity of a Potent Platinum-Acridine Hybrid Antitumor Agent.
Unusual Reactivity of a Potent Platinum-Acridine Hybrid Antitumor Agent.
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DOI：
10.1021/ml200104h
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发表时间：
2011-09-08
影响因子：
4.2
通讯作者：
Bierbach, Ulrich
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Graham, Leigh A.;Wilson, Gary M.;West, Tiffany K.;Day, Cynthia S.;Kucera, Gregory L.;Bierbach, Ulrich
描述了从相应的有效混合抗肿瘤剂 [PtCl(en)(LH/L´H)](NO3)2 (3a/3b) 形成不寻常的七元空间超载螯合物 [Pt(en)(L/L´)](NO3)2 (4a/4b)，其中 en 是乙烷-1,2-二胺，L(H) 和 L´(H) 是（质子化）分别为N-(2-(吖啶-9-基氨基)乙基)-N-甲基丙酰亚胺和N-(2-(吖啶-9-基氨基)乙基)-N-甲基乙酰亚胺。化合物3a和3b抑制H460肺癌细胞增殖，IC50值分别为12±2nM和2.8±0.3nM。新的衍生物3b被证明不仅是此类铂-吖啶杂化物中细胞毒性最强的，而且也是迄今为止描述的最有效的铂基抗癌剂之一。螯合物4a和4b不与核碱基氮和半胱氨酸硫发生配体取代反应，并且不嵌入DNA中。尽管具有惰性，这两种螯合物似乎在 H460 细胞中保持微摩尔活性。在潜在的 DNA 介导和 DNA 独立的细胞杀伤机制以及螯合物作为前药的潜在用途的背景下讨论了结果。
The formation of unusual seven-membered, sterically overloaded chelates [Pt(en)(L/L´)](NO3)2 (4a/4b) from the corresponding potent hybrid antitumor agents [PtCl(en)(LH/L´H)](NO3)2 (3a/3b) is described, where en is ethane-1,2-diamine and L(H) and L´(H) are (protonated) N-(2-(acridin-9-ylamino)ethyl)-N-methylpropionimidamide and N-(2-(acridin-9-ylamino)ethyl)-N-methylacetimidamide, respectively. Compounds 3a and 3b inhibit H460 lung cancer cell proliferation with IC50 values of 12 ± 2 nM and 2.8 ± 0.3 nM, respectively. The new derivative 3b proves to be not only the most cytotoxic platinum–acridine hybrid of this kind, but also one of the most potent platinum-based anticancer agents described to date. The chelates 4a and 4b do not undergo ligand substitution reactions with nucleobase nitrogen and cysteine sulfur and do not intercalate into DNA. Despite their inertness, the two chelates appear to maintain micromolar activity in H460 cells. The results are discussed in the context of potential DNA-mediated and DNA-independent cell kill mechanisms and the potential use of the chelates as prodrugs.
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影响因子：
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作者：
Ma Z;Choudhury JR;Wright MW;Day CS;Saluta G;Kucera GL;Bierbach U
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