Down-regulation of Gfi-1 expression by TGF-beta is important for differentiation of Th17 and CD103+ inducible regulatory T cells.
Down-regulation of Gfi-1 expression by TGF-beta is important for differentiation of Th17 and CD103+ inducible regulatory T cells.
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DOI：
10.1084/jem.20081666
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发表时间：
2009-02-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Paul WE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu J;Davidson TS;Wei G;Jankovic D;Cui K;Schones DE;Guo L;Zhao K;Shevach EM;Paul WE
生长因子独立 1 (Gfi-1) 是一种转录抑制因子，在 T 细胞激活过程中被短暂诱导。白细胞介素 (IL) 4 进一步诱导 Gfi-1，从而实现最佳的 Th2 细胞扩增。我们报告了 Gfi-1 在 CD4 T 细胞中的第二个重要功能：防止 Th2 细胞的选择性分化，并抑制初始 CD4 T 细胞向 Th17 或诱导性调节性 T (iTreg) 细胞的分化。在 Gfi1−/− Th2 细胞中，Rorc、Il23r 和 Cd103 位点显示出野生型 Th2 细胞中缺乏的组蛋白 3 赖氨酸 4 三甲基化修饰，这意味着 Gfi-1 对于 Th2 细胞中 Th17 和 iTreg 细胞相关基因的表观遗传调控至关重要。强制 Gfi-1 表达抑制 IL-17 产生和 iTreg 细胞分化。此外，Th17 和 iTreg 细胞分化的关键诱导剂转化生长因子 β 抑制 Gfi-1 表达，这意味着 CD4 T 细胞命运决定的相互负调节。染色质免疫沉淀显示 Gfi-1-赖氨酸特异性去甲基酶 1 抑制复合物与 Il17a/Il17f 位点的基因间区域和 Cd103 的内含子 1 直接结合。 T 细胞特异性 Gfi1 条件性敲除小鼠表现出实验性过敏性脑炎发作的显着延迟，与 Foxp3+CD103+CD4 T 细胞的急剧增加相关。因此，Gfi-1 在增强 Th2 细胞扩增和抑制 Th17 和 CD103+ iTreg 细胞的诱导方面发挥着关键作用。
Growth factor independent 1 (Gfi-1), a transcriptional repressor, is transiently induced during T cell activation. Interleukin (IL) 4 further induces Gfi-1, resulting in optimal Th2 cell expansion. We report a second important function of Gfi-1 in CD4 T cells: prevention of alternative differentiation by Th2 cells, and inhibition of differentiation of naive CD4 T cells to either Th17 or inducible regulatory T (iTreg) cells. In Gfi1−/− Th2 cells, the Rorc, Il23r, and Cd103 loci showed histone 3 lysine 4 trimethylation modifications that were lacking in wild-type Th2 cells, implying that Gfi-1 is critical for epigenetic regulation of Th17 and iTreg cell–related genes in Th2 cells. Enforced Gfi-1 expression inhibited IL-17 production and iTreg cell differentiation. Furthermore, a key inducer of both Th17 and iTreg cell differentiation, transforming growth factor β, repressed Gfi-1 expression, implying a reciprocal negative regulation of CD4 T cell fate determination. Chromatin immunoprecipitation showed direct binding of the Gfi-1–lysine-specific demethylase 1 repressive complex to the intergenic region of Il17a/Il17f loci and to intron 1 of Cd103. T cell–specific Gfi1 conditional knockout mice displayed a striking delay in the onset of experimental allergic encephalitis correlated with a dramatic increase of Foxp3+CD103+ CD4 T cells. Thus, Gfi-1 plays a critical role both in enhancing Th2 cell expansion and in repressing induction of Th17 and CD103+ iTreg cells.
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