Mutations affecting the cytoplasmic functions of the co-chaperone DNAJB6 cause limb-girdle muscular dystrophy.
Mutations affecting the cytoplasmic functions of the co-chaperone DNAJB6 cause limb-girdle muscular dystrophy.
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DOI：
10.1038/ng.1103
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发表时间：
2012-02-26
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Udd, Bjarne
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sarparanta, Jaakko;Jonson, Per Harald;Golzio, Christelle;Sandell, Satu;Luque, Helena;Screen, Mark;McDonald, Kristin;Stajich, Jeffrey M.;Mahjneh, Ibrahim;Vihola, Anna;Raheem, Olayinka;Penttila, Sini;Lehtinen, Sara;Huovinen, Sanna;Palmio, Johanna;Tasca, Giorgio;Ricci, Enzo;Hackman, Peter;Hauser, Michael;Katsanis, Nicholas;Udd, Bjarne
十多年前，1D 型肢带型肌营养不良症 (LGMD1D) 与 7q36 相关，但其遗传原因仍然难以捉摸。我们研究了来自芬兰、美国和意大利的 9 个 LGMD 家族，并鉴定了四种显性错义突变，导致普遍表达的共伴侣 DNAJB6 中的 p.Phe93Leu 或 p.Phe89Ile 发生变化。体内功能测试表明，这些突变具有显着的毒性作用，具体由 DNAJB6 的细胞质亚型介导。体外研究表明，突变延长了 DNAJB6 的半衰期，将这种效应延伸到野生型蛋白，并降低了其保护性抗聚集作用。此外，我们还发现 DNAJB6 与 CASA 复合体的成员相互作用，包括引起肌原纤维肌病的蛋白 BAG3。我们的数据提供了 LGMD1D 的遗传原因，表明发病机制是由伴侣功能缺陷介导的，并强调了普遍表达的突变如何以组织、细胞区室和亚型特异性方式发挥作用。
Limb-girdle muscular dystrophy type 1D (LGMD1D) was linked to 7q36 over a decade ago, but its genetic cause has remained elusive. We have studied nine LGMD families from Finland, the U.S., and Italy, and identified four dominant missense mutations leading to p.Phe93Leu or p.Phe89Ile changes in the ubiquitously expressed co-chaperone DNAJB6. Functional testing in vivo showed that the mutations have a dominant toxic effect mediated specifically by the cytoplasmic isoform of DNAJB6. In vitro studies demonstrated that the mutations increase the half-life of DNAJB6, extending this effect to the wild-type protein, and reduce its protective anti-aggregation effect. Further, we show that DNAJB6 interacts with members of the CASA complex, including the myofibrillar-myopathy-causing protein BAG3. Our data provide the genetic cause of LGMD1D, suggest that the pathogenesis is mediated by defective chaperone function, and highlight how mutations expressed ubiquitously can exert their effect in a tissue-, cellular compartment-, and isoform-specific manner.
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