Enhancer RNAs predict enhancer-gene regulatory links and are critical for enhancer function in neuronal systems.
Enhancer RNAs predict enhancer-gene regulatory links and are critical for enhancer function in neuronal systems.
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DOI：
10.1093/nar/gkaa671
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发表时间：
2020-09-25
影响因子：
14.9
通讯作者：
Day JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Carullo NVN;Phillips Iii RA;Simon RC;Soto SAR;Hinds JE;Salisbury AJ;Revanna JS;Bunner KD;Ianov L;Sultan FA;Savell KE;Gersbach CA;Day JJ
基因组增强子元件调节对神经元命运和功能重要的基因表达程序，并与脑疾病状态有关。增强子进行双向转录以产生非编码增强子RNA（eRNA）。然而，eRNA的功能仍然存在争议。在这里，我们结合了使用测序的转座酶可降解染色质测定（ATAC-Seq）和来自两种活性状态的三种不同神经元培养系统的RNA-Seq数据集，使得能够基于转录输出的相关性进行全基因组增强子鉴定和推定增强子-基因对的预测。值得注意的是，刺激依赖性增强子转录先于mRNA诱导，基于CRISPR的eRNA合成激活增加了配对基因的mRNA，在功能上验证了增强子-基因预测。聚焦于Fos基因周围的增强子，我们报告了靶向eRNA操作双向调节Fos mRNA，并且Fos eRNA直接与增强子连接的转录共激活因子CREB结合蛋白（CBP）的组蛋白乙酰转移酶结构域相互作用。总之，这些结果突出了eRNA在神经元基因调控中的独特作用，并证明eRNA可用于鉴定推定的靶基因。
Genomic enhancer elements regulate gene expression programs important for neuronal fate and function and are implicated in brain disease states. Enhancers undergo bidirectional transcription to generate non-coding enhancer RNAs (eRNAs). However, eRNA function remains controversial. Here, we combined Assay for Transposase-Accessible Chromatin using Sequencing (ATAC-Seq) and RNA-Seq datasets from three distinct neuronal culture systems in two activity states, enabling genome-wide enhancer identification and prediction of putative enhancer–gene pairs based on correlation of transcriptional output. Notably, stimulus-dependent enhancer transcription preceded mRNA induction, and CRISPR-based activation of eRNA synthesis increased mRNA at paired genes, functionally validating enhancer–gene predictions. Focusing on enhancers surrounding the Fos gene, we report that targeted eRNA manipulation bidirectionally modulates Fos mRNA, and that Fos eRNAs directly interact with the histone acetyltransferase domain of the enhancer-linked transcriptional co-activator CREB-binding protein (CBP). Together, these results highlight the unique role of eRNAs in neuronal gene regulation and demonstrate that eRNAs can be used to identify putative target genes.
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