Suppression of FOXP3 expression by the AP-1 family transcription factor BATF3 requires partnering with IRF4.
Suppression of FOXP3 expression by the AP-1 family transcription factor BATF3 requires partnering with IRF4.
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DOI：
10.3389/fimmu.2022.966364
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发表时间：
2022
影响因子：
7.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
FOXP3是TCR4的谱系定义转录因子，TCR4是一种对免疫耐受至关重要的细胞类型，但控制TCR4中FOXP3表达的机制仍不完全确定，特别是当它涉及TCR和CD28信号传导的下游信号时。在此，我们研究了IRF4和BATF3这两种在T细胞活化后上调的转录因子在体外将常规的CD4+ T细胞转化为FOXP3+ T细胞（iT细胞）中的作用。我们发现IRF4必须与BATF3结合到Foxp3基因座的调控区，在那里它们协同抑制FOXP3表达和iTreg诱导。此外，我们发现这些转录因子的相互作用是激活的T细胞糖酵解重编程所必需的，而激活的T细胞对FOXP3的表达和稳定性具有拮抗作用。结果，Irf4 KO iTclase显示Foxp3基因座中关键CNS2区域的去甲基化增加。总之，我们的研究结果提供了重要的见解如何BATF3和IRF4相互作用整合激活信号控制CD4+细胞的命运决定和管理Foxp3的表达。
FOXP3 is the lineage-defining transcription factor for Tregs, a cell type critical to immune tolerance, but the mechanisms that control FOXP3 expression in Tregs remain incompletely defined, particularly as it relates to signals downstream of TCR and CD28 signaling. Herein, we studied the role of IRF4 and BATF3, two transcription factors upregulated upon T cell activation, to the conversion of conventional CD4+ T cells to FOXP3+ T cells (iTregs) in vitro. We found that IRF4 must partner with BATF3 to bind to a regulatory region in the Foxp3 locus where they cooperatively repress FOXP3 expression and iTreg induction. In addition, we found that interactions of these transcription factors are necessary for glycolytic reprogramming of activated T cells that is antagonistic to FOXP3 expression and stability. As a result, Irf4 KO iTregs show increased demethylation of the critical CNS2 region in the Foxp3 locus. Together, our findings provide important insights how BATF3 and IRF4 interactions integrate activating signals to control CD4+ cell fate decisions and govern Foxp3 expression.
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作者：
Gene Ontology Consortium
通讯作者：
Gene Ontology Consortium
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通讯作者：
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Kitagawa Y;Ohkura N;Kidani Y;Vandenbon A;Hirota K;Kawakami R;Yasuda K;Motooka D;Nakamura S;Kondo M;Taniuchi I;Kohwi-Shigematsu T;Sakaguchi S
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Sakaguchi S
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通讯作者：
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影响因子：
30.5
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Iwata A;Durai V;Tussiwand R;Briseño CG;Wu X;Grajales-Reyes GE;Egawa T;Murphy TL;Murphy KM
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Murphy KM