Oral tolerization to adenoviral antigens permits long-term gene expression using recombinant adenoviral vectors.
Oral tolerization to adenoviral antigens permits long-term gene expression using recombinant adenoviral vectors.
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对腺病毒抗原的口服耐受允许使用重组腺病毒载体进行长期基因表达。
DOI：
10.1172/jci119238
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发表时间：
1997
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chowdhury,JR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ilan,Y;Prakash,R;Davidson,A;Jona;Droguett,G;Horwitz,MS;Chowdhury,NR;Chowdhury,JR
重组腺病毒（Ads）在体内可有效地将外源基因转移到肝细胞中，但转基因表达的持续时间受到宿主免疫应答的限制，所述宿主免疫应答在病毒再施用时阻止基因表达。为了测试这种免疫反应是否可以通过口服耐受来消除，我们通过胃十二指肠造口管将重组腺病毒5型的蛋白提取物滴注到胆红素-UDP-葡萄糖醛酸转移酶-1（BUGT 1）缺陷的黄疸古恩大鼠中。对照组大鼠接受BSA。随后静脉注射5 × 10（9）pfu的表达人BUGT 1的重组腺病毒（Ad-hBUGT 1）导致人BUGT 1（hBUGT 1）的肝表达，血清胆红素水平降低70%。术后2 mo血清胆红素逐渐升高。在口服耐受的大鼠中，而不是在对照组中，第98天第二次剂量的病毒再次显着降低血清胆红素。在耐受的大鼠中，抗腺病毒中和抗体和细胞毒性淋巴细胞的产生被显著抑制，并且将其脾细胞移植到幼稚古恩大鼠中过继转移了耐受，表明调节细胞的作用。免疫耐受大鼠的淋巴细胞在暴露于病毒抗原后高表达TGF β 1、IL 2和IL 4，而IFN γ的表达变得不可检测。因此，腺病毒抗原的口服耐受允许通过重复注射重组腺病毒进行长期基因表达。
Recombinant adenoviruses (Ads) efficiently transfer foreign genes into hepatocytes in vivo, but the duration of transgene expression is limited by the host immune response which precludes gene expression upon readministration of the virus. To test if this immune response can be abrogated by oral tolerization, we instilled protein extracts of a recombinant adenovirus type-5 via gastroduodenostomy tubes into bilirubin-UDP-glucuronosyltransferase-1 (BUGT1)-deficient jaundiced Gunn rats. Control rats received BSA. Subsequent intravenous injection 5 x 10(9) pfu of a recombinant adenovirus-expressing human BUGT1 (Ad-hBUGT1) resulted in hepatic expression of human BUGT1 (hBUGT1) with reduction of serum bilirubin levels by 70%. After 2 mo serum bilirubin increased gradually. In orally tolerized rats, but not in controls, a second dose of the virus on day 98 markedly reduced serum bilirubin again. In the tolerized rats, the development of antiadenoviral neutralizing antibodies and cytotoxic lymphocytes were markedly inhibited, and transplantation of their splenocytes into naive Gunn rats adoptively transferred the tolerance, indicating a role for regulatory cells. Lymphocytes from the tolerized rats hyperexpressed TGFbeta1, IL2, and IL4 upon exposure to viral antigens, whereas IFNgamma expression became undetectable. Thus, oral tolerization with adenoviral antigens permits long-term gene expression by repeated injections of recombinant adenoviruses.
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M. Scharff
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DOI：
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H. Weiner
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