Beta-catenin cleavage enhances transcriptional activation.
Beta-catenin cleavage enhances transcriptional activation.
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DOI：
10.1038/s41598-017-18421-8
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发表时间：
2018-01-12
影响因子：
4.6
通讯作者：
Barrett TA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goretsky T;Bradford EM;Ye Q;Lamping OF;Vanagunas T;Moyer MP;Keller PC;Sinh P;Llovet JM;Gao T;She QB;Li L;Barrett TA
在炎症和癌症中，细胞增殖需要Wnt/β -连环蛋白信号的核激活。我们小组的研究表明，在结肠炎和结直肠癌（CRC）中，β -连环蛋白的激活与丝氨酸552位点磷酸化的β -连环蛋白（pβ - Cat552）的核水平升高相关。对癌症活检组织的核提取物进行生化分析发现，存在低分子量（LMW）的pβ - Cat552，其含量增加，而全长（FS）形式的β -连环蛋白则减少。低分子量β -连环蛋白缺少两个末端，犰狳重复序列中的残基完整。进一步的实验表明，在炎症细胞和癌细胞的细胞核中，TCF4主要与低分子量pβ - Cat552结合。在细胞中，通过抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性可阻断低分子量pβ - Cat552与核染色质的结合定位，但其他蛋白酶抑制剂则无此作用。硼替佐米处理可使K48多聚泛素化的全长和低分子量β -连环蛋白增加。与全长β -连环蛋白相比，体外过表达的双截短β -连环蛋白可提高转录活性、细胞增殖以及肿瘤异种移植物的生长。丝氨酸552位点突变为丙氨酸可消除K48多聚泛素化、β -连环蛋白的核转位以及肿瘤异种移植物的生长。这些数据表明，一种新型的依赖蛋白酶体的β -连环蛋白翻译后修饰可增强转录激活。这一通路的发现可能有助于开发用于结肠炎和癌症的诊断和治疗工具。
Nuclear activation of Wnt/β-catenin signaling is required for cell proliferation in inflammation and cancer. Studies from our group indicate that β-catenin activation in colitis and colorectal cancer (CRC) correlates with increased nuclear levels of β-catenin phosphorylated at serine 552 (pβ-Cat552). Biochemical analysis of nuclear extracts from cancer biopsies revealed the existence of low molecular weight (LMW) pβ-Cat552, increased to the exclusion of full size (FS) forms of β-catenin. LMW β-catenin lacks both termini, leaving residues in the armadillo repeat intact. Further experiments showed that TCF4 predominantly binds LMW pβ-Cat552 in the nucleus of inflamed and cancerous cells. Nuclear chromatin bound localization of LMW pβ-Cat552 was blocked in cells by inhibition of proteasomal chymotrypsin-like activity but not by other protease inhibitors. K48 polyubiquitinated FS and LMW β-catenin were increased by treatment with bortezomib. Overexpressed in vitro double truncated β-catenin increased transcriptional activity, cell proliferation and growth of tumor xenografts compared to FS β-catenin. Serine 552-> alanin substitution abrogated K48 polyubiquitination, β-catenin nuclear translocation and tumor xenograft growth. These data suggest that a novel proteasome-dependent posttranslational modification of β-catenin enhances transcriptional activation. Discovery of this pathway may be helpful in the development of diagnostic and therapeutic tools in colitis and cancer.
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DOI：
10.1038/jid.2008.445
发表时间：
2009-07
期刊：
The Journal of investigative dermatology
影响因子：
--
作者：
Chien AJ;Conrad WH;Moon RT
通讯作者：
Moon RT
DOI：
10.1083/jcb.200402153
发表时间：
2004-10-25
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Gottardi CJ;Gumbiner BM
通讯作者：
Gumbiner BM
影响因子：
11.4
作者：
Aberle, H;Bauer, A;Kemler, R
通讯作者：
Kemler, R
影响因子：
10.5
作者：
Amit, S;Hatzubai, A;Alkalay, I
通讯作者：
Alkalay, I
影响因子：
56.9
作者：
CHAU, V;TOBIAS, JW;VARSHAVSKY, A
通讯作者：
VARSHAVSKY, A