GATA Factor-Dependent Positive-Feedback Circuit in Acute Myeloid Leukemia Cells.
GATA Factor-Dependent Positive-Feedback Circuit in Acute Myeloid Leukemia Cells.
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急性髓样白血病细胞中的GATA因子依赖性阳性反馈回路。
DOI：
10.1016/j.celrep.2016.07.058
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发表时间：
2016-08-30
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Bresnick EH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Katsumura KR;Ong IM;DeVilbiss AW;Sanalkumar R;Bresnick EH
主调节转录因子加塔-2触发造血干细胞和祖细胞生成。GATA 2单倍不足与骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）有关，GATA 2过表达预示AML预后不良。然而，介导发病机制的加塔-2依赖性遗传网络的成分尚不清楚。我们描述了磷酸化加塔-2并增加加塔-2靶基因激活的p38依赖性机制。我们证明了这种机制在AML细胞中建立了一个促进生长的趋化因子/细胞因子回路。p38/ERK依赖性加塔-2磷酸化促进了GATA 2转录和靶基因表达的正性自身调节，包括IL 1B和CXCL 2。IL-1β和CXCL 2增强加塔-2磷酸化，从而增加加塔-2介导的转录激活。p38/ERK-GATA-2通过CXCL 2诱导刺激AML细胞增殖。由于GATA 2 mRNA与AML-M5中的IL 1B和CXCL 2 mRNA相关，并且这些基因的高表达预测细胞遗传学正常的AML的不良预后，因此我们提出该电路在特定的AML环境中具有重要的功能。Katsumura等人揭示了在急性髓性白血病细胞中放大选择靶基因处的加塔-2活性的信号传导机制。编码趋化因子CXCL 2和细胞因子IL-1β的加塔-2靶基因的表达与人类AML亚型中的加塔-2表达相关，并且高加塔-2/CXCL 2表达预示不良预后。
The master regulatory transcription factor GATA-2 triggers hematopoietic stem and progenitor cell generation. GATA2 haploinsufficiency is implicated in myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML), and GATA2 overexpression portends a poor prognosis for AML. However, the constituents of the GATA-2-dependent genetic network mediating pathogenesis are unknown. We described a p38-dependent mechanism that phosphorylates GATA-2 and increases GATA-2 target gene activation. We demonstrate that this mechanism establishes a growth-promoting chemokine/cytokine circuit in AML cells. p38/ERK-dependent GATA-2 phosphorylation facilitated positive autoregulation of GATA2 transcription and expression of target genes, including IL1B and CXCL2. IL-1β and CXCL2 enhanced GATA-2 phosphorylation, which increased GATA-2-mediated transcriptional activation. p38/ERK-GATA-2 stimulated AML cell proliferation via CXCL2 induction. As GATA2 mRNA correlated with IL1B and CXCL2 mRNAs in AML-M5 and high expression of these genes predicted poor prognosis of cyto-genetically normal AML, we propose that the circuit is functionally important in specific AML contexts. Katsumura et al. uncover a signaling mechanism that amplifies GATA-2 activity at select target genes in acute myeloid leukemia cells. Expression of GATA-2 target genes encoding the chemokine CXCL2 and cytokine IL-1β correlates with GATA-2 expression in a subtype of human AML, and high GATA-2/CXCL2 expression predicts poor prognosis.
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影响因子：
14.9
作者：
Bresnick EH;Katsumura KR;Lee HY;Johnson KD;Perkins AS
通讯作者：
Perkins AS
DOI：
10.1073/pnas.1422749112
发表时间：
2015-08-25
影响因子：
11.1
作者：
Agerstam, Helena;Karlsson, Christine;Fioretos, Thoas
通讯作者：
Fioretos, Thoas
影响因子：
64.5
作者：
Groeschel, Stefan;Sanders, Mathijs A.;Delwel, Ruud
通讯作者：
Delwel, Ruud
影响因子：
11.4
作者：
Goemans, BF;Zwaan, CM;Heinrich, MC
通讯作者：
Heinrich, MC
影响因子：
20.3
作者：
Beck, Dominik;Thoms, Julie A. I.;Pimanda, John E.
通讯作者：
Pimanda, John E.