Monogenic diabetes syndromes: Locus-specific databases for Alström, Wolfram, and Thiamine-responsive megaloblastic anemia.
Monogenic diabetes syndromes: Locus-specific databases for Alström, Wolfram, and Thiamine-responsive megaloblastic anemia.
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DOI：
10.1002/humu.23233
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发表时间：
2017-07
期刊：
影响因子：
3.9
通讯作者：
Barrett TG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Astuti D;Sabir A;Fulton P;Zatyka M;Williams D;Hardy C;Milan G;Favaretto F;Yu-Wai-Man P;Rohayem J;López de Heredia M;Hershey T;Tranebjaerg L;Chen JH;Chaussenot A;Nunes V;Marshall B;McAfferty S;Tillmann V;Maffei P;Paquis-Flucklinger V;Geberhiwot T;Mlynarski W;Parkinson K;Picard V;Bueno GE;Dias R;Arnold A;Richens C;Paisey R;Urano F;Semple R;Sinnott R;Barrett TG
我们使用莱顿开放变异数据库平台开发了糖尿病综合征基因的变异数据库，其中包含与遗传变异相匹配的观察到的表型。我们用628种已发表的疾病相关变异进行了填充（2016年12月）：WFS 1（n = 309）、CISD 2（n = 3）、ALMS 1（n = 268）和SLC 19 A2（n = 48）分别用于Wolfram 1型、Wolfram 2型、Alström和硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征;包括23个先前未发表的WFS 1新的种系变异体和17个ALMS 1变异体。然后，我们研究了WFS 1基因的基因型-表型关系。双等位基因功能丧失变体的存在预测了Wolfram综合征（定义为胰岛素依赖型糖尿病和视神经萎缩），灵敏度为79%（95% CI 75%-83%），特异性为92%（83%-97%）。在WFS 1中存在轻微的功能丧失变异预测了孤立的糖尿病、孤立的耳聋或孤立的先天性白内障，而没有发展成完整的综合征（灵敏度100% [93%-100%];特异性78% [73%-82%]）。基于基因型提供预后预测的能力将导致患者护理和咨询的改善。该数据库作为单基因糖尿病基因变异的储存库的开发将允许对其他糖尿病综合征进行预后预测，因为下一代测序扩展了基因型和表型的库。该数据库可在https://lovd.euro-wabb.org网站上公开查阅。
We developed a variant database for diabetes syndrome genes, using the Leiden Open Variation Database platform, containing observed phenotypes matched to the genetic variations. We populated it with 628 published disease‐associated variants (December 2016) for: WFS1 (n = 309), CISD2 (n = 3), ALMS1 (n = 268), and SLC19A2 (n = 48) for Wolfram type 1, Wolfram type 2, Alström, and Thiamine‐responsive megaloblastic anemia syndromes, respectively; and included 23 previously unpublished novel germline variants in WFS1 and 17 variants in ALMS1. We then investigated genotype–phenotype relations for the WFS1 gene. The presence of biallelic loss‐of‐function variants predicted Wolfram syndrome defined by insulin‐dependent diabetes and optic atrophy, with a sensitivity of 79% (95% CI 75%–83%) and specificity of 92% (83%–97%). The presence of minor loss‐of‐function variants in WFS1 predicted isolated diabetes, isolated deafness, or isolated congenital cataracts without development of the full syndrome (sensitivity 100% [93%–100%]; specificity 78% [73%–82%]). The ability to provide a prognostic prediction based on genotype will lead to improvements in patient care and counseling. The development of the database as a repository for monogenic diabetes gene variants will allow prognostic predictions for other diabetes syndromes as next‐generation sequencing expands the repertoire of genotypes and phenotypes. The database is publicly available online at https://lovd.euro-wabb.org.
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