Early changes in interferon signaling define natural killer cell response and refractoriness to interferon-based therapy of hepatitis C patients.
Early changes in interferon signaling define natural killer cell response and refractoriness to interferon-based therapy of hepatitis C patients.
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DOI：
10.1002/hep.24628
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发表时间：
2012-01
期刊：
影响因子：
13.5
通讯作者：
Rehermann, Barbara
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Edlich, Birgit;Ahlenstiel, Golo;Azpiroz, Aintzane Zabaleta;Stoltzfus, Jonathan;Noureddin, Mazen;Serti, Elisavet;Feld, Jordan J.;Liang, T. Jake;Rotman, Yaron;Rehermann, Barbara
自然杀伤 (NK) 细胞在慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染中表现出极化表型，细胞毒性增加，IFN-γ 产生减少。在这里，我们询问这是否是由于 NK 细胞中 I 型干扰素 (IFN) 诱导的信号转导和转录激活剂 (STAT) 分子的表达和磷酸化水平所致，以及它是否影响 NK 细胞对基于 IFN-α 的丙型肝炎治疗的反应和耐药性。慢性 HCV 感染患者的 NK 细胞中 STAT1 水平显着高于未感染对照。在基于 IFN-α 的治疗期间，STAT1 水平和磷酸化 STAT1 (pSTAT1) 的诱导进一步增加，其中 STAT1 优先于 STAT4 磷酸化。 pSTAT1 的诱导与 NK 细胞毒性（TRAIL 表达和脱粒）增加以及 IFN-γ 产生减少相关。来自接受基于 IFN-α 的治疗（>99% IFN 有效性）第一期 HCV RNA 下降大于 2 log10 的患者的 NK 细胞在体内表现出强烈的 pSTAT1 诱导作用，并且在体外对进一步刺激无效。相比之下，来自第一阶段 HCV RNA 下降小于 2 log10 的患者的 NK 细胞在体内表现出较低的 pSTAT1 诱导 (p=0.024)，但在体外保留了较高的 IFN-α 反应性 (p=0.024)。在第二阶段病毒学反应期间，所有患者的 NK 细胞都对 IFN-α 的体内和体外刺激产生抵抗。这些数据表明，IFN-α 诱导的 STAT1/4 磷酸化调节是 NK 细胞在 HCV 感染中向细胞毒性增加和 IFN-γ 产生减少的两极分化的基础，并且 NK 细胞的反应性和无效性与基于 IFN-α 的治疗的抗病毒有效性相关。
Natural killer (NK) cells exhibit a polarized phenotype with increased cytotoxicity and decreased IFN- γ production in chronic hepatitis C virus (HCV) infection. Here we asked whether this is due to type I interferon (IFN)-induced expression and phosphorylation levels of signal transducer and activator of transcription (STAT) molecules in NK cells and whether it affects the response and refractoriness of NK cells to IFN-α-based therapy of hepatitis C. STAT1 levels in NK cells were significantly higher in patients with chronic HCV infection than in uninfected controls. STAT1 levels and induction of phosphorylated STAT1 (pSTAT1) increased further during IFN-α-based therapy with preferential STAT1 over STAT4 phosphorylation. Induction of pSTAT1 correlated with increased NK cytotoxicity (TRAIL expression and degranulation) and decreased IFN-γ production. NK cells from patients with a greater than 2 log10 first phase HCV RNA decline to IFN-α-based therapy (>99% IFN effectiveness) displayed strong pSTAT1 induction in vivo and were refractory to further stimulation in vitro. In contrast, NK cells from patients with a less than 2 log10 first phase HCV RNA decline exhibited lower pSTAT1 induction in vivo (p=0.024) but retained greater IFN-α responsiveness in vitro (p=0.024). NK cells of all patients became refractory to in vivo and in vitro stimulation by IFN-α during the second phase virological response. These data show that IFN-α-induced modulation of STAT1/4 phosphorylation underlies the polarization of NK cells towards increased cytotoxicity and decreased IFN-γ production in HCV infection, and that NK cell responsiveness and refractoriness correlate to the antiviral effectiveness of IFN-α-based therapy.
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影响因子：
30.5
作者：
Nguyen, KB;Cousens, LP;Biron, CA
通讯作者：
Biron, CA
高基底STAT4通过STAT1诱导在天然杀伤细胞中控制1型干扰素效应。
影响因子：
15.3
作者：
Miyagi, Takuya;Gil, M Pilar;Wang, Xin;Louten, Jennifer;Chu, Wen-Ming;Biron, Christine A
通讯作者：
Biron, Christine A
DOI：
10.1126/science.1198687
发表时间：
2011-01-07
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Vivier E;Raulet DH;Moretta A;Caligiuri MA;Zitvogel L;Lanier LL;Yokoyama WM;Ugolini S
通讯作者：
Ugolini S
影响因子：
20.3
作者：
Fauriat, Cyril;Long, Eric O.;Bryceson, Yenan T.
通讯作者：
Bryceson, Yenan T.
影响因子：
25.7
作者：
Miyagi, Takuya;Takehara, Tetsuo;Hayashi, Norio
通讯作者：
Hayashi, Norio