Chemoproteomics-enabled discovery of covalent RNF114-based degraders that mimic natural product function.
Chemoproteomics-enabled discovery of covalent RNF114-based degraders that mimic natural product function.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2021.01.005
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发表时间：
2021-04-15
影响因子：
8.6
通讯作者：
Nomura DK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo M;Spradlin JN;Boike L;Tong B;Brittain SM;McKenna JM;Tallarico JA;Schirle M;Maimone TJ;Nomura DK
将具有功能活性的天然产物转化为全合成的小分子模拟物一直是药物化学中的重要过程。我们最近发现，萜烯天然产物印楝内酯可以用作E3泛素连接酶RNF 114的共价募集剂，用于靶向蛋白降解（TPD）-现代药物发现中的一种强大的治疗方式。使用基于活性的蛋白质分析使能的共价配体筛选方法，我们在此报告了完全合成的基于RNF 114的招募分子的发现，这些分子也可以用于PROTAC应用，并证明了它们在降解细胞中的治疗相关靶点如BRD 4和BCR-ABL中的实用性。鉴定简单且易于操作的药物样支架，可以模拟复杂天然产物的功能，有利于进一步扩大E3连接酶招募人员的工具箱，这是药物发现和化学生物学中非常重要的领域。使用基于活性的蛋白质分析使能的共价配体筛选方法，Luo等人发现了一种完全合成的RNF 114 E3连接酶募集剂，可用于靶向蛋白质降解应用。
The translation of functionally active natural products into fully synthetic small molecule mimetics has remained an important process in medicinal chemistry. We recently discovered that the terpene natural product nimbolide can be utilized as a covalent recruiter of the E3 ubiquitin ligase RNF114 for use in targeted protein degradation (TPD) – a powerful therapeutic modality within modern day drug discovery. Using activity-based protein profiling-enabled covalent ligand screening approaches, we herein report the discovery of fully synthetic RNF114-based recruiter molecules that can also be exploited for PROTAC applications, and demonstrate their utility in degrading therapeutically relevant targets such as BRD4 and BCR-ABL in cells. The identification of simple and easily manipulated drug-like scaffolds that can mimic the function of a complex natural product is beneficial in further expanding the toolbox of E3 ligase recruiters, an area of great importance in drug discovery and chemical biology. Using activity-based protein profiling-enabled covalent ligand screening approaches, Luo et al have discovered a fully synthetic RNF114 E3 ligase recruiter that can be used in targeted protein degradation applications.
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影响因子：
4
作者：
Ward, Carl C.;Kleinman, Jordan I.;Nomura, Daniel K.
通讯作者：
Nomura, Daniel K.
影响因子：
14.8
作者：
Zhang, Xiaoyu;Crowley, Vincent M.;Cravatt, Benjamin F.
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.
影响因子：
11.2
作者：
Burslem, George M.;Schultz, Anna Reister;Crews, Craig M.
通讯作者：
Crews, Craig M.
DOI：
10.1007/978-1-4939-7201-2_1
发表时间：
2017-01-01
期刊：
PROTEOMICS FOR DRUG DISCOVERY: METHODS AND PROTOCOLS
影响因子：
--
作者：
Thomas, Jason R.;Brittain, Scott M.;Schirle, Markus
通讯作者：
Schirle, Markus
DOI：
10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507
发表时间：
2017-01-06
影响因子：
12.5
作者：
Bondeson DP;Crews CM
通讯作者：
Crews CM