Mapping the NPHP-JBTS-MKS protein network reveals ciliopathy disease genes and pathways.
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DOI：
10.1016/j.cell.2011.04.019
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发表时间：
2011-05-13
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Jackson PK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sang L;Miller JJ;Corbit KC;Giles RH;Brauer MJ;Otto EA;Baye LM;Wen X;Scales SJ;Kwong M;Huntzicker EG;Sfakianos MK;Sandoval W;Bazan JF;Kulkarni P;Garcia-Gonzalo FR;Seol AD;O'Toole JF;Held S;Reutter HM;Lane WS;Rafiq MA;Noor A;Ansar M;Devi AR;Sheffield VC;Slusarski DC;Vincent JB;Doherty DA;Hildebrandt F;Reiter JF;Jackson PK
肾痨 (NPHP)、Joubert (JBTS) 和 Meckel-Gruber (MKS) 综合征是常染色体隐性纤毛病，表现为囊性肾、视网膜变性和小脑/神经管畸形。肾脏、视网膜或神经疾病的缺陷是否主要涉及纤毛、刺猬或细胞极性途径仍不清楚。使用高置信度蛋白质组学，我们鉴定了 850 个与 9 个 NPHP/JBTS/MKS 蛋白共纯化的相互作用子，并发现了三个连接的模块：“NPHP1-4-8”在顶端表面发挥作用；中心体处的“NPHP5-6”；和与 Hedgehog 信号相关的“MKS”。 3D 肾脏培养物中纤毛发生和上皮形态发生的测定将肾囊性疾病与顶端组织缺陷联系起来，而纤毛和 Hedgehog 通路缺陷则导致视网膜或神经缺陷。使用 38 个相互作用因子作为候选者，对 250 名患者进行连锁和测序分析，确定 ATXN10 和 TCTN2 为新的 NPHP-JBTS 基因，并且我们的 Tctn2 小鼠敲除显示神经管和 Hedgehog 信号传导缺陷。我们的研究进一步说明了将蛋白质组网络和人类遗传学联系起来以揭示关键疾病途径的力量。
Nephronophthisis (NPHP), Joubert (JBTS) and Meckel-Gruber (MKS) syndromes are autosomal-recessive ciliopathies presenting with cystic kidneys, retinal degeneration, and cerebellar/neural tube malformation. Whether defects in kidney, retinal, or neural disease primarily involve ciliary, Hedgehog, or cell polarity pathways remains unclear. Using high-confidence proteomics, we identified 850 interactors copurifying with nine NPHP/JBTS/MKS proteins, and discovered three connected modules: “NPHP1-4-8” functioning at the apical surface; “NPHP5-6” at centrosomes; and “MKS” linked to Hedgehog signaling. Assays for ciliogenesis and epithelial morphogenesis in 3D renal cultures link renal cystic disease to apical organization defects, whereas ciliary and Hedgehog pathway defects lead to retinal or neural deficits. Using 38 interactors as candidates, linkage and sequencing analysis of 250 patients identified ATXN10 and TCTN2 as new NPHP-JBTS genes and our Tctn2 mouse knockout shows neural tube and Hedgehog signaling defects. Our study further illustrates the power of linking proteomic networks and human genetics to uncover critical disease pathways.
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