Lestaurtinib inhibition of the Jak/STAT signaling pathway in hodgkin lymphoma inhibits proliferation and induces apoptosis.
Lestaurtinib inhibition of the Jak/STAT signaling pathway in hodgkin lymphoma inhibits proliferation and induces apoptosis.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0018856
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发表时间：
2011-04-20
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Monzo M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Diaz T;Navarro A;Ferrer G;Gel B;Gaya A;Artells R;Bellosillo B;Garcia-Garcia M;Serrano S;Martínez A;Monzo M
霍奇金淋巴瘤 (HL) 的标准细胞毒性化疗在 30 年来几乎没有变化；复发或难治性疾病患者的治疗仍然具有挑战性，新的药物正在开发中。 JAK/STAT组成性激活在HL的发病机制中发挥着重要作用。 Lestaurtinib 是一种口服生物可利用的多激酶抑制剂，最近被证明可以抑制骨髓增殖性疾病中的 JAK2。 Lestaurtinib 在 HL 治疗中的潜在作用尚不清楚。我们分析了 Lestaurtinib 治疗对来自难治性患者的 5 种 HL 细胞系（L-428、L-1236、L-540、HDML-2 和 HD-MY-Z）的效果。 48 小时时，观察到剂量依赖性细胞生长抑制（300 nM 时为 23%–66%）和细胞凋亡增量（300 nM 时为 10%–64%）。此外，Lestaurtinib 抑制 JAK2、STAT5 和 STAT3 磷酸化，并降低其下游抗凋亡靶点 Bcl-xL 的 mRNA 表达。此外，我们还分析了 Lestaurtinib 治疗对四名经典 HL 患者淋巴结的影响。我们观察到三名患者在治疗 24 小时后细胞活力下降（300 nM 时平均下降 27%）。我们的研究结果首次为在 HL 患者中测试 JAK2 抑制剂（特别是 Lestaurtinib）提供了分子原理。
Standard cytotoxic chemotherapy for Hodgkin Lymphoma (HL) has changed little in 30 years; the treatment for patients with relapsed or refractory disease remains challenging and novel agents are under development. JAK/STAT constitutive activation plays an important role in the pathogenesis of HL. Lestaurtinib is an orally bioavailable multikinase inhibitor that has recently been shown to inhibit JAK2 in myeloproliferative disorders. The potential role of Lestaurtinib in HL therapy is unknown. We have analyzed the effect of Lestaurtinib treatment in five HL cell lines from refractory patients, L-428, L-1236, L-540, HDML-2 and HD-MY-Z. At 48 h, a dose-dependent cell growth inhibition (23%–66% at 300 nM) and apoptotic increment (10%–64% at 300 nM) were observed. Moreover, Lestaurtinib inhibited JAK2, STAT5 and STAT3 phosphorylation and reduced the mRNA expression of its downstream antiapoptotic target Bcl-xL. In addition, we have analyzed the effect of Lestaurtinib treatment in lymph nodes from four classic HL patients. We observed a decrease in cell viability at 24 hours of treatment in three patients (mean decrease of 27% at 300 nM). Our findings provide, for the first time, a molecular rationale for testing JAK2 inhibitors, specifically Lestaurtinib, in HL patients.
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