Novel mutation in MAPT exon 13 (p.N410H) causes corticobasal degeneration.
Novel mutation in MAPT exon 13 (p.N410H) causes corticobasal degeneration.
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DOI：
10.1007/s00401-013-1193-7
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发表时间：
2014-02
影响因子：
12.7
通讯作者：
Rademakers R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kouri N;Carlomagno Y;Baker M;Liesinger AM;Caselli RJ;Wszolek ZK;Petrucelli L;Boeve BF;Parisi JE;Josephs KA;Uitti RJ;Ross OA;Graff-Radford NR;DeTure MA;Dickson DW;Rademakers R
为了确定CBD中微管相关蛋白tau基因（MAPT）突变和罕见变体的频率，我们对尸检证实的CBD患者（N=109）的大队列中的MAPT编码区和3′非翻译区（3′UTR）进行了系统的序列分析。这在外显子13，p.N410H中发现了一种新的MAPT突变，在神经病理学上与散发性CBD无法区分。在免疫印迹中，p.N410H突变携带者具有与CBD中所见相同的不溶性tau谱。此外，脑组织中的tau表达分析发现4 R/3R tau mRNA比率显著增加（P=0.04），表明p.N410H破坏tau同种型稳态。在生物化学上，与野生型tau相比，具有p.N410H的重组tau蛋白显示出tau细丝形成的显著增加（P<0.001），微管组装速率降低19.2%（P<0.05），总微管聚合程度降低10.3%（P<0.01）。在尸检证实的CBD病例中，完整MAPT 3′UTR的序列分析进一步确定了两种与CBD名义上显著相关的罕见变体。ATC核苷酸插入（“MAPTv 8”）在4.6%的CBD患者中发现，而对照组为1.2%（P=0.031，OR=3.71），rs 186977284在4.6%的CBD患者中发现，但对照组仅为0.9%（P=0.04，OR=3.58）。Rs 186977284也存在于尸检证实的PSP患者（N=566）的大队列中的2.7%，而在另一个对照系列中仅为0.9%（P=0.034，OR=3.08），扩展了与PSP的相关性。我们的研究结果表明，MAPT突变可导致CBD和MAPT非编码变体可能会增加复杂的4 R tau蛋白病的风险。
In order to determine the frequency of microtubule associated protein tau gene (MAPT) mutations and rare variants in CBD, we performed a systematic sequence analysis of MAPT coding and 3′ untranslated region (3′UTR) in a large cohort of autopsy-confirmed CBD patients (N=109). This identified a novel MAPT mutation in exon 13, p.N410H, in a case that is neuropathologically indistinguishable from sporadic CBD. On immunoblot, the p.N410H mutation carrier had the same insoluble tau profile as seen in CBD. Additionally, tau expression analysis in brain tissue found a significant increase in the 4R/3R tau mRNA ratio (P=0.04), indicating that p.N410H disrupts tau isoform homeostasis. Biochemically, recombinant tau protein with p.N410H showed a marked increase in tau filament formation compared to wild-type tau (P<0.001), had a 19.2% decrease in rate of microtubule assembly (P<0.05), and a 10.3% reduction in the extent of total microtubule polymerization (P<0.01). Sequence analysis of the complete MAPT 3′UTR in autopsy-confirmed CBD cases further identified two rare variants with nominally significant association with CBD. An ATC nucleotide insertion (“MAPTv8”) was found in 4.6% of CBD patients compared to 1.2% of controls (P=0.031, OR=3.71), and rs186977284 in 4.6% CBD patients, but only 0.9% of controls (P=0.04, OR=3.58). Rs186977284 was also present in 2.7% of a large cohort of autopsy-confirmed PSP patients (N=566) and only 0.9% of an additional control series (P=0.034, OR=3.08), extending the association to PSP. Our findings show that mutations in MAPT can cause CBD and MAPT non-coding variants may increase the risk of complex 4R tauopathies.
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影响因子：
4.2
作者：
Kara E;Ling H;Pittman AM;Shaw K;de Silva R;Simone R;Holton JL;Warren JD;Rohrer JD;Xiromerisiou G;Lees A;Hardy J;Houlden H;Revesz T
通讯作者：
Revesz T
DOI：
10.1097/nen.0b013e3181ee7d85
发表时间：
2010-09
影响因子：
3.2
作者：
McKee AC;Gavett BE;Stern RA;Nowinski CJ;Cantu RC;Kowall NW;Perl DP;Hedley-Whyte ET;Price B;Sullivan C;Morin P;Lee HS;Kubilus CA;Daneshvar DH;Wulff M;Budson AE
通讯作者：
Budson AE
影响因子：
5.3
作者：
Grover, A;England, E;Hutton, M
通讯作者：
Hutton, M
影响因子：
3.5
作者：
Baker, M;Litvan, I;Hutton, M
通讯作者：
Hutton, M
影响因子：
56.9
作者：
SantaCruz, K;Lewis, J;Ashe, KH
通讯作者：
Ashe, KH