DNA polymerase zeta contributes to heterochromatin replication to prevent genome instability.
DNA polymerase zeta contributes to heterochromatin replication to prevent genome instability.
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DOI：
10.15252/embj.2020104543
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发表时间：
2021-11-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kannouche PL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ben Yamin B;Ahmed-Seghir S;Tomida J;Despras E;Pouvelle C;Yurchenko A;Goulas J;Corre R;Delacour Q;Droin N;Dessen P;Goidin D;Lange SS;Bhetawal S;Mitjavila-Garcia MT;Baldacci G;Nikolaev S;Cadoret JC;Wood RD;Kannouche PL
DNA 聚合酶 zeta (Pol z) 在绕过 DNA 损伤方面发挥着关键作用。 REV3L 是 Pol z 的催化亚基，在小鼠胚胎发育和细胞增殖中也至关重要，其原因尚不完全清楚。在这项研究中，我们揭示了 REV3L 蛋白与异染色质成分（包括抑制性组蛋白标记）相互作用，并通过与 HP1 二聚体直接相互作用定位于着丝粒周围区域。我们证明 Pol z/REV3L 通过难以复制的着丝粒周围异染色质确保复制叉的进展，从而防止自发染色体断裂形成。我们还发现 Rev3l 缺陷细胞在异染色质相关双链断裂的修复中受到损害，从而引发晚期复制区域的缺失。 REV3L 的缺乏会导致进一步的后果，这可能归因于异染色质复制和 Pol z 的修复相关功能，以及特定位点的时间复制程序的破坏。这与表观遗传景观的变化和发育调控基因的转录控制有关。这些结果揭示了 Pol z 在异染色质区域复制过程中防止染色体不稳定的新功能。 HP1 介导的 REVL3（跨损伤合成 Pol z 的催化亚基）的靶向，影响发育调控基因的复制叉进展以及表观遗传和转录景观。
The DNA polymerase zeta (Polζ) plays a critical role in bypassing DNA damage. REV3L, the catalytic subunit of Polζ, is also essential in mouse embryonic development and cell proliferation for reasons that remain incompletely understood. In this study, we reveal that REV3L protein interacts with heterochromatin components including repressive histone marks and localizes in pericentromeric regions through direct interaction with HP1 dimer. We demonstrate that Polζ/REV3L ensures progression of replication forks through difficult‐to‐replicate pericentromeric heterochromatin, thereby preventing spontaneous chromosome break formation. We also find that Rev3l‐deficient cells are compromised in the repair of heterochromatin‐associated double‐stranded breaks, eliciting deletions in late‐replicating regions. Lack of REV3L leads to further consequences that may be ascribed to heterochromatin replication and repair‐associated functions of Polζ, with a disruption of the temporal replication program at specific loci. This is correlated with changes in epigenetic landscape and transcriptional control of developmentally regulated genes. These results reveal a new function of Polζ in preventing chromosome instability during replication of heterochromatic regions. HP1‐mediated targeting of REVL3, the catalytic subunit of translesion synthesis Polζ, influences replication fork progression and epigenetic and transcriptional landscapes of developmentally‐regulated genes.
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