Multi-omics integration of methyltransferase-like protein family reveals clinical outcomes and functional signatures in human cancer.
Multi-omics integration of methyltransferase-like protein family reveals clinical outcomes and functional signatures in human cancer.
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DOI：
10.1038/s41598-021-94019-5
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发表时间：
2021-07-20
影响因子：
4.6
通讯作者：
Yang ZQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Campeanu IJ;Jiang Y;Liu L;Pilecki M;Najor A;Cobani E;Manning M;Zhang XM;Yang ZQ
人类甲基转移酶样蛋白（human methyltransferase-like protein，简称人甲基转移酶样蛋白）将甲基转移到核酸、蛋白质、脂质和其他小分子中，在细胞的各种过程中发挥重要作用。在这项研究中，我们进行了综合基因组学，转录组学，蛋白质组学和临床病理学分析的34个胃Ls在一个大的队列的原发性肿瘤和细胞系数据。我们鉴定了一组胃L基因，特别是胃L1、胃L7 B和NTMT 1，在一系列人类癌症中，它们在mRNA和蛋白质水平上具有高频率的基因组扩增和/或上调。较高的胃L1表达与高级别肿瘤和不良疾病预后相关。肿瘤细胞系中的功能丧失分析表明，胃L1（一种m7 G甲基转移酶）在癌细胞生长和存活中的生物学重要性。此外，对胃L1相关蛋白的功能注释和途径分析显示，除了胃L1辅因子WDR 4之外，RNA调节因子和DNA包装复合物可能在人类癌症中与胃L1功能性互连。最后，我们生成了一个晶体结构模型的胃L1-WDR 4异二聚体复合物，可能有助于了解关键的功能残基。我们的研究结果为进一步研究人类癌症中某些胃L改变的功能提供了新的信息，并可能导致靶向促癌胃L的小抑制剂的开发。
Human methyltransferase-like (METTL) proteins transfer methyl groups to nucleic acids, proteins, lipids, and other small molecules, subsequently playing important roles in various cellular processes. In this study, we performed integrated genomic, transcriptomic, proteomic, and clinicopathological analyses of 34 METTLs in a large cohort of primary tumor and cell line data. We identified a subset of METTL genes, notably METTL1, METTL7B, and NTMT1, with high frequencies of genomic amplification and/or up-regulation at both the mRNA and protein levels in a spectrum of human cancers. Higher METTL1 expression was associated with high-grade tumors and poor disease prognosis. Loss-of-function analysis in tumor cell lines indicated the biological importance of METTL1, an m7G methyltransferase, in cancer cell growth and survival. Furthermore, functional annotation and pathway analysis of METTL1-associated proteins revealed that, in addition to the METTL1 cofactor WDR4, RNA regulators and DNA packaging complexes may be functionally interconnected with METTL1 in human cancer. Finally, we generated a crystal structure model of the METTL1–WDR4 heterodimeric complex that might aid in understanding the key functional residues. Our results provide new information for further functional study of some METTL alterations in human cancer and might lead to the development of small inhibitors that target cancer-promoting METTLs.
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