Hoxa9 regulates Flt3 in lymphohematopoietic progenitors.
Hoxa9 regulates Flt3 in lymphohematopoietic progenitors.
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DOI：
10.4049/jimmunol.0904203
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发表时间：
2010-12-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Medina KL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gwin K;Frank E;Bossou A;Medina KL
早期B细胞因子（EBF）是一种对B细胞命运的特化和定型至关重要的转录因子。在本研究中，我们发现一组受发育调控的hoxa基因（尤其是hoxa9）的下调与B细胞分化的祖B细胞阶段EBF的诱导同时发生。对Hoxa9 - / - 小鼠的造血祖细胞区室的分析显示，Flt3的频率和表达水平显著降低，Flt3是一种对淋巴细胞启动以及B细胞前体（BCPs）产生很重要的细胞因子受体。我们表明Hoxa9直接调控flt3基因。染色质免疫沉淀分析显示Hoxa9与淋巴细胞祖细胞系中的flt3启动子结合。敲低Hoxa9显著降低了Flt3的转录和表达。相反，在一个Flt3表达水平较低的祖B细胞系中，强制表达Hoxa9增加了Flt3的转录和表达。在体外分离的骨髓祖细胞和BCPs中，Hoxa9与ebf1呈负相关，这表明EBF可能起到沉默Hoxa9转录程序的作用。在EBF - / - 细胞系中恢复EBF功能可诱导B谱系基因表达，但并不直接抑制hoxa9转录，这揭示了BCPs中Hoxa9调控的其他机制。这些数据为淋巴细胞和B细胞发育过程中Hoxa9的功能和调控提供了新的见解。此外，它们表明无法上调Flt3为Hoxa9 - / - 小鼠的淋巴细胞/早期B细胞缺陷提供了分子基础。
Early B cell factor (EBF) is a transcription factor essential for specification and commitment to the B cell fate. In this study, we show downregulation of a developmentally regulated cluster of hoxa genes, notably hoxa9, coincides with induction of EBF at the Pro-B cell stage of B cell differentiation. Analysis of the hematopoietic progenitor compartment in Hoxa9−/− mice revealed significantly reduced frequencies and expression levels of Flt3, a cytokine receptor important for lymphoid priming and the generation of B cell precursors (BCPs). We show that Hoxa9 directly regulates the flt3 gene. Chromatin immunoprecipitation analysis revealed binding of Hoxa9 to the flt3 promoter in a lymphoid progenitor cell line. Knockdown of Hoxa9 significantly reduced Flt3 transcription and expression. Conversely, forced expression of Hoxa9 increased Flt3 transcription and expression in a Pro-B cell line that expressed low levels of Flt3. Hoxa9 inversely correlated with ebf1 in ex vivo-isolated bone marrow progenitors and BCPs, suggesting that EBF might function to silence a Hoxa9 transcriptional program. Restoration of EBF function in an EBF−/− cell line induced B lineage gene expression but did not directly suppress hoxa9 transcription, revealing alternate mechanisms of Hoxa9 regulation in BCPs. These data provide new insight into Hoxa9 function and regulation during lymphoid and B cell development. Furthermore, they suggest that failure to upregulate Flt3 provides a molecular basis for the lymphoid/early B cell deficiencies in Hoxa9−/− mice.
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E2A蛋白促进淋巴酸化的多能祖细胞的发展。
影响因子：
32.4
作者：
Dias, Sheila;Mansson, Robert;Gurbuxani, Sandeep;Sigvardsson, Mikael;Kee, Barbara L.
通讯作者：
Kee, Barbara L.
DOI：
10.1084/jem.20042393
发表时间：
2005-03-21
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Dias S;Silva H Jr;Cumano A;Vieira P
通讯作者：
Vieira P
影响因子：
32.4
作者：
Igarashi, H;Gregory, SC;Kincade, PW
通讯作者：
Kincade, PW
影响因子：
15.3
作者：
DOMEN, J;VANDERLUGT, NMT;BERNS, A
通讯作者：
BERNS, A
影响因子：
32.4
作者：
Ikawa, T;Kawamoto, H;Murre, C
通讯作者：
Murre, C