Maintenance DNA Methyltransferase Activity in the Presence of Oxidized Forms of 5-Methylcytosine: Structural Basis for Ten Eleven Translocation-Mediated DNA Demethylation.
Maintenance DNA Methyltransferase Activity in the Presence of Oxidized Forms of 5-Methylcytosine: Structural Basis for Ten Eleven Translocation-Mediated DNA Demethylation.
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5-甲基胞嘧啶氧化形式存在下维持 DNA 甲基转移酶活性：111 易位介导的 DNA 去甲基化的结构基础。
DOI：
10.1021/acs.biochem.8b00683
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Tretyakova,NataliaY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Seiler,ChristopherL;Fernandez,Jenna;Koerperich,Zoe;Andersen,MollyP;Kotandeniya,Delshanee;Nguyen,MeginE;Sham,YukY;Tretyakova,NataliaY
DNA 甲基化和去甲基化的精确平衡是细胞身份、发育和生长的表观遗传控制所必需的。 DNA 甲基化标记由 DNA 甲基转移酶 DNMT3a/b 引入，并在整个细胞分裂过程中由 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 维持，该酶将甲基添加到 DNA 复制过程中产生的半甲基化 CpG 二核苷酸中。十一种易位 (TET) 双加氧酶将 5-甲基胞嘧啶 (mC) 氧化为 5-羟甲基胞嘧啶 (hmC)、5-甲酰胞嘧啶 (fC) 和 5-羧基胞嘧啶 (caC)，这是已知诱导 DNA 去甲基化和基因重新激活的过程。在这项研究中，我们研究了人 DNMT1 在氧化形式的 mC 存在下的催化活性。采用基于质谱的测定法来研究 DNMT1 介导的 CG 二核苷酸中胞嘧啶甲基化的动力学，其中 CG 二核苷酸包含目标胞嘧啶对面的 C、mC、hmC、fC 或 caC。同源建模与分子动力学模拟相结合，用于探索 mC 氧化对蛋白质-DNA 复合物几何结构的影响。 DNMT1酶活性受mC氧化状态的强烈影响，催化效率按以下顺序降低：mC > hmC > fC > caC。分子动力学模拟表明，由于蛋白质的目标识别域与胞嘧啶上的 C-5 取代基的相互作用发生改变，DNMT1 与含有氧化形式 mC 的 DNA 双链体形成了非生产性复合物。我们的结果为 TET 介导的 DNA 去甲基化提供了新的结构和机制见解。
A precise balance of DNA methylation and demethylation is required for epigenetic control of cell identity, development, and growth. DNA methylation marks are introduced byde novoDNA methyltransferases DNMT3a/b and are maintained throughout cell divisions by DNA methyltransferase 1 (DNMT1), which adds methyl groups to hemimethylated CpG dinucleotides generated during DNA replication. Ten eleven translocation (TET) dioxygenases oxidize 5-methylcytosine (mC) to 5-hydroxymethylcytosine (hmC), 5-formylcytosine (fC), and 5-carboxylcytosine (caC), a process known to induce DNA demethylation and gene reactivation. In this study, we investigated the catalytic activity of human DNMT1 in the presence of oxidized forms of mC. A mass spectrometry-based assay was employed to study the kinetics of DNMT1-mediated cytosine methylation in CG dinucleotides containing C, mC, hmC, fC, or caC across from the target cytosine. Homology modeling, coupled with molecular dynamics simulations, was used to explore the structural consequences of mC oxidation with regard to the geometry of protein–DNA complexes. The DNMT1 enzymatic activity was strongly affected by the oxidation status of mC, with the catalytic efficiency decreasing in the following order: mC > hmC > fC > caC. Molecular dynamics simulations revealed that DNMT1 forms an unproductive complex with DNA duplexes containing oxidized forms of mC as a consequence of altered interactions of the target recognition domain of the protein with the C-5 substituent on cytosine. Our results provide new structural and mechanistic insight into TET-mediated DNA demethylation.
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Wang Y
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Douglas M. Matje;C. Krivacic;F. Dahlquist;N. Reich
通讯作者：
Douglas M. Matje;C. Krivacic;F. Dahlquist;N. Reich
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DOI：
10.1126/science.1237905
发表时间：
2013-08-09
期刊：
Science (New York, N.Y.)
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--
作者：
Lister R;Mukamel EA;Nery JR;Urich M;Puddifoot CA;Johnson ND;Lucero J;Huang Y;Dwork AJ;Schultz MD;Yu M;Tonti-Filippini J;Heyn H;Hu S;Wu JC;Rao A;Esteller M;He C;Haghighi FG;Sejnowski TJ;Behrens MM;Ecker JR
通讯作者：
Ecker JR